家族性進行性核上性麻痺における遺伝子解析研究に基づいた進行性核上性麻痺の病態解析

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09663
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 矢部 一郎 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (60372273)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 進行性核上性麻痺 / タウオパチー / タウ

Outline of Annual Research Achievements

進行性核上性麻痺(PSP)は孤発性疾患であるが、まれに家系内に複数の発症者をみた家系も報告されている。われわれは、認知症とパーキンソン症状を主な症状とし臨床的に進行性核上性麻痺と診断し、病理学的に海馬、淡蒼球、視床下核、黒質の神経変性を伴い、3リピートと4リピートのタウ蛋白の蓄積を伴う家族性神経変性疾患があることを見出した。この家族歴のある患者を対象に過去にPSPの原因遺伝子として報告されている遺伝子やパーキンソン病や認知症の原因遺伝子などを含む50遺伝子を候補遺伝子として解析したが、それらの遺伝子には原因となる変異を認めなかった。そこでさらに、全エクソーム解析および連鎖解析を実施し、bassoon（BSN）遺伝子に発症者特異的にミスセンス変異が存在することを見出した。bassoon蛋白は神経終末アクティブゾーンに存在する巨大蛋白質である。さらに孤発PSP患者 41名を対象に解析したところ、４名の患者において３種類のミスセンス変異が認められた。これらの遺伝子変化は健常者データベースには記載が無いか、あっても0.5%以下のまれな変化であった。次いで、遺伝子変化を導入した変異型ラットBSN遺伝子と野生型ラットBSN遺伝子を導入したHEK293T細胞でタウ蛋白を比較検討すると、遺伝子変化を導入した細胞で不溶性のタウ蛋白が多く存在することが見出され、この遺伝子変化により不溶性のタウ蛋白が蓄積することが確認された。この結果を踏まえて、現在この遺伝子変化のPSP病態への関与について共同研究が進捗中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

北海道大学で実施された先行研究の結果を示す。家族歴のある患者を対象に過去に進行性核上性麻痺の原因遺伝子として報告されている遺伝子やパーキンソン病
や認知症の原因遺伝子などを含む50遺伝子を候補遺伝子として解析したが、それらの遺伝子には原因となる変異を認めなかった。そこでさらに、全エクソーム解
析および連鎖解析を実施し、bassoon（BSN）遺伝子に発症者特異的にミスセンス変異が存在することを見出した。進行性核上性麻痺と臨床診断された孤発例患者
41名を対象に解析したところ、４名の患者において３種類のミスセンス変異が認められた。これらの遺伝子変化は健常者データベースには記載が無いか、あって
も0.5%以下のまれな変化であった。次いで、遺伝子変化を導入した変異型ラットBSN遺伝子と野生型ラットBSN遺伝子を導入したHEK293T細胞でタウ蛋白を比較検
討すると、遺伝子変化を導入した細胞で不溶性のタウ蛋白が多く存在することが確認された。

Strategy for Future Research Activity

家族例の病理学的所見では、障害部位は進行性核上性麻痺に類似するが３＋４リピートタウが蓄積しtufted astrocyteが認められてないことから、進行性核上性
麻痺とは異なるタウオパチーと考えられるが、臨床的に孤発性進行性核上性と診断された患者の約10%にBSN遺伝子変化を伴っていたことから、JALPAC（Japanese
Longitudinal Biomarker Study in PSP and CBD）を基盤とした生体試料を対象としたconfirmation studyが急務であり、現在共同研究が進捗中である。

Causes of Carryover

対象が希少疾患であるため、孤発例の奨励集積に時間を要したため。
これらの症例から説明同意を得た後に、DNA検体を収集し、次世代シークエンサーを用いて当該遺伝子解析を行い、先行研究結果の確認実験を行う。

Research Products

• [Journal Article] Mutations in bassoon in individuals with familial and sporadic progressive supranuclear palsy-like syndrome. (2018)
  • Author(s): Yabe I, Yaguchi H, Kato Y, Miki Y, Takahashi H, Tanikawa S, Shirai S, Takahashi I, Kimura M, Hama Y, Matsushima M, Fujioka S, Kano T, Watanabe M, Nakagawa S, Kunieda Y, Ikeda Y, Hasegawa M, Nishihara H, Ohtsuka T, Tanaka S, Tsuboi Y, Hatakeyama S, Wakabayashi K, Sasaki H.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 8 Pages: 819
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19198-0.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] A part of tauopathy may be caused by mutations in bassoon. (2018)
  • Author(s): Yabe I, Yaguchi H, Kato Y, Miki Y, Takahashi H, Shirai S, Takahashi I, Kano T, Fujioka S, Watanabe M, Nakagawa S, Kunieda Y, Ikeda Y, Hasegawa M, Nishihara H, Tanaka S, Tsuboi Y, Hatakeyama S, Wakabayashi K, Sasaki H.
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
  • Int'l Joint Research