2017 Fiscal Year Research-status Report
Ca2+流入異常を介した核-細胞質システム破綻による細胞死メカニズムの解析
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16K09666
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
山下 雄也 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任研究員 (20431843)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ADAR2 / AMPA受容体 / RNA編集 / カルパイン / 筋萎縮性側索硬化症 / 神経細胞死 / 核膜孔複合体（NPC） / 核-細胞質輸送 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、AMPA受容体を介したカルシウムイオン透過性の亢進が孤発性筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態に繋がること、その過程でカルシウムイオン依存性プロテアーゼであるカルパインの活性化やTDP-43の病理形成に関与することを孤発性ALSの分子病態モデルマウスである、RNA編集酵素adenosine deaminase acting on RNA 2 (ADAR2)のコンディショナルノックアウト（AR2）マウスの解析から明らかにした。孤発性ALSの分子病態モデルであるAR2マウスでは、AMPA受容体を介したカルシウムイオン透過性の亢進で、運動ニューロンに変性・脱落が起き、その過程でローターロッドやグリップ力（行動解析）を指標とした運動機能が低下する。AR2マウスの行動解析が低下する以前に、脊髄運動ニューロンの核に核内空胞を見出し、この核の機能異常が核膜孔複合体（Nuclear pore complex: NPC）と核-細胞質輸送システムの破綻をきたし、細胞死に繋がるカスケードの一部であることを見出した。さらにAR2マウスの脊髄運動ニューロン死の指標としてコリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）抗体陽性の運動ニューロン数と細胞体のサイズが相関することを見出した。現在、上記の細胞死カスケードの過程において、NPCの構成分子であるヌクレオポリンの一つがTDP-43を含む凝集体と共在することをAR2マウスの脊髄前角領域で見出したので雑誌論文に投稿準備中である。今後はこれらの変化から細胞死に繋がるカスケードをさらに詳細に調べる予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
AR2マウスを用いて、Ca2+流入に伴い核-細胞質輸送システムが破綻することによる、細胞死に繋がるカスケードの一部を見出した。さらに細胞死の指標を見出し、新たに細胞死カスケードの過程において、NPCの構成分子であるヌクレオポリンの一つが凝集体と共在することを見出したので雑誌論文に投稿準備中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
Ca2+流入に伴いカルパインが活性化され、核-細胞質輸送システムが破綻することを見出した。今後は、これらの変化がどのように関連して神経細胞死を引き起こすのか、それらのカスケードを更に検討し、孤発性ALSの病態解明と治療法の開発を行いたいと考える。
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