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2018 Fiscal Year Research-status Report

Ca2+流入異常を介した核-細胞質システム破綻による細胞死メカニズムの解析

Research Project

Project/Area Number 16K09666
Research InstitutionTokyo Medical University

Principal Investigator

山下 雄也  東京医科大学, 医学部, 客員研究員 (20431843)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2020-03-31
KeywordsADAR2 / AMPA受容体 / RNA編集 / カルパイン / 筋萎縮性側索硬化症 / 神経細胞死 / 核膜孔複合体 / 核-細胞質輸送
Outline of Annual Research Achievements

我々は、AMPA受容体を介したカルシウムイオン透過性の亢進が孤発性筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態に繋がること、その過程でカルシウムイオン依存性プロテアーゼであるカルパインの活性化やTDP-43の病理形成に関与することを孤発性ALSの分子病態モデルマウスである、RNA編集酵素adenosine deaminase acting on RNA 2 (ADAR2)のコンディショナルノックアウト(AR2)マウスの解析から明らかにした。孤発性ALSの分子病態モデルであるAR2マウスでは、AMPA受容体を介したカルシウムイオン透過性の亢進で、運動ニューロンに変性・脱落が起き、その過程でローターロッドやグリップ力(行動解析)を指標とした運動機能が低下する。AR2マウスの行動解析が低下する以前に、脊髄運動ニューロンの核に核内空胞を見出し、この核の機能異常が核膜孔複合体(Nuclear pore complex: NPC)と核-細胞質輸送システムの破綻をきたし、細胞死に繋がるカスケードの一部であることを見出した。さらにAR2マウスの脊髄運動ニューロン死の指標としてコリンアセチルトランスフェラーゼ(ChAT)抗体陽性の運動ニューロン数と細胞体のサイズが相関することを見出した。また、細胞死カスケードの過程において、NPCの構成分子であるヌクレオポリンの一つNUP62がTDP-43を含む凝集体と共在することをAR2とAR2ヘテロマウスの脊髄前角領域で見出し、その結果を論文に掲載した。今後はこれらの変化から細胞死に繋がるカスケードをさらに詳細に調べる予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

AR2マウスを用いて、Ca2+流入に伴い核-細胞質輸送システムが破綻することによる、細胞死に繋がるカスケードの一部を見出した。さらに細胞死の指標を見出し、新たに細胞死カスケードの過程において、NPCの構成分子であるヌクレオポリンの一つが凝集体と共在することを見出した。平成30年度の後半に体調を崩し休職をしていたために実験計画が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

今後は、延長申請が認められたので、休職により、遅れた計画を実行に移す。これまでに見出したCa2+流入に伴いカルパインが活性化され、核-細胞質輸送システムが破綻する変化がどのように関連して神経細胞死を引き起こすのか、それらのカスケードを更に検討し、孤発性ALSの病態解明と治療法の開発を行いたいと考える。

Causes of Carryover

研究が遅延した部分について当初の研究計画に従って遅れている研究を進める。今回1098858円の次年度使用額が出た。平成30年後半に研究代表者が体調を崩し休職していたためによる。これに関しては、研究計画に従い、物品費、旅費、人件費・謝金、その他の領域として使用する。

  • Research Products

    (11 results)

All 2019 2018 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Impaired Nucleoporins Are Present in Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis Motor Neurons that Exhibit Mislocalization of the 43-kDa TAR DNA-Binding Protein.2019

    • Author(s)
      Aizawa H, Yamashita T, Kato H, Kimura T, Kwak S
    • Journal Title

      J Clin Neurol.

      Volume: 15(1) Pages: 62-67

    • DOI

      doi: 10.3988/jcn.2019.15.1.62.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ADAR2-dependent A-to-I RNA editing in the extracellular linear and circular RNAs.2018

    • Author(s)
      Hosaka T, Yamashita T, Teramoto S, Hirose N, Tamaoka A, Kwak S
    • Journal Title

      Neurosci Res.

      Volume: 印刷中 Pages: -

    • DOI

      doi: 10.1016/j.neures.2018.11.005.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cell death cascade and molecular therapy in ADAR2-deficient motor neurons of ALS.2018

    • Author(s)
      Yamashita T, Kwak S
    • Journal Title

      Neurosci Res.

      Volume: 印刷中 Pages: -

    • DOI

      doi: 10.1016/j.neures.2018.06.004.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Development of ALS therapy using AMPA receptor RNA aptamers.2018

    • Author(s)
      Akamatsu M, Yamashita T, Teramoto S, Huang, Z, Niu L, Kwak S
    • Organizer
      4th EAN Congress
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] RNA aptamer as a potential drug candidate for ALS - rescue of clinicopathologic ALS phenotype in model mice.2018

    • Author(s)
      Akamatsu M, Yamashita T, Teramoto S, Huang, Z, Niu L, Kwak S
    • Organizer
      Neurobiology of Disease
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ADAR2-dependent A-to-I RNA editing in the extracellular linear and circular RNAs.2018

    • Author(s)
      Hosaka T, Yamashita T, Teramoto S, Hirose N, Tamaoka A, Kwak S
    • Organizer
      Neurobiology of Disease
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ADAR2-mediated RNA editing of extracellular liner and circular RNAs: a potential biomarker of amyotrophic lateral sclerosis.2018

    • Author(s)
      Hosaka T, Yamashita T, Teramoto S, Hirose N, Tamaoka A, Kwak S
    • Organizer
      The 49th Annual Meeting Society for Neuroscience
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Target therapy for ALS with RNA aptamers - rescue of ALS phenotype resulting from loss of motor neurons with TDP-43 pathology in ALS model mice.2018

    • Author(s)
      Akamatsu M, Yamashita T, Teramoto S, Huang, Z, Niu L, Kwak S
    • Organizer
      The 49th Annual Meeting Society for Neuroscience
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ADAR2-mediated A-to-I sites in extracellular RNAs as a biomarker of amyotrophic lateral sclerosis2018

    • Author(s)
      保坂孝史, 山下雄也, 寺本さやか, 廣瀬直樹, 玉岡晃, 郭伸
    • Organizer
      The 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
  • [Presentation] ALSにおいて発現が低下するADAR2遺伝子の発現制御メカニズムのヒト運動ニューロン特異性,2018

    • Author(s)
      廣瀬直毅,寺本さやか,山下雄也,郭伸
    • Organizer
      第41回日本神経科学学会
  • [Remarks]

    • URL

      http://square.umin.ac.jp/teamkwak/

URL: 

Published: 2019-12-27  

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