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2016 Fiscal Year Research-status Report

新規オートファジーに着目した神経変性疾患の病態解明・治療法開発

Research Project

Project/Area Number 16K09668
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

藤掛 伸宏  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, プロジェクト助教 (60467595)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords神経変性 / オートファジー
Outline of Annual Research Achievements

神経細胞がその恒常性を維持していく為の重要な機能の一つにオートファジーと呼ばれる細胞機能が有る。オートファジーとは、リソソームを利用し自己構成成分を分解するマシナリーであり、神経細胞内に蓄積する異常タンパク質の除去などに関わっている。哺乳動物のオートファジー機構には、Atg5やAtg7等の分子を必要とするオートファジーと、Atg5/Atg7に依存しない新しいタイプのオートファジーが存在する。本研究では、後者のオートファジーの神経変性疾患に対する影響を明らかにすることを目標としている。
本年度は、Atg5を欠損させたNeuro2a細胞とAag4(alternative autophagy gene-4:新規オートファジー実行分子)を欠損させたNeuro2a細胞作製し、ポリグルタミンやシヌクレインなど様々な神経変性疾患関連分子を発現させ、その分解効率を検討した。その結果、どちらのオートファジーもこれらの分子の蓄積を改善できることが明らかとなった。さらに、約100種類の新規オートファジー誘導化合物の中から、ポリグルタミンを特異的に分解できる化合物の同定に成功した。
また、神経特異的にAag4分子を欠損させたマウスを作製し、その表現型や病理像を検討した。その結果、Atg5依存的オートファジーは正常に誘導されていること、発生期の異常は認められないこと、生後8週間頃より運動機能に変調が生じるマウスが出現すること、神経細胞に異常タンパク質が蓄積し、一部には脱落変性が生じていること、が明らかとなった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ポリグルタミンを分解できる化合物の同定に成功し、新規オートファジー欠損マウスを作製、その表現型を解析できたため、研究の進捗は順調である。

Strategy for Future Research Activity

予定通り、マウスの表現系解析を進めていく。また、化合物の応用研究を進めていく。

  • Research Products

    (2 results)

All 2016 Other

All Presentation (1 results) Remarks (1 results)

  • [Presentation] 脳におけるAtg5/Atg7非依存的オートファジーの役割2016

    • Author(s)
      藤掛伸宏、山口啓史、荒川聡子、清水重臣
    • Organizer
      第39回分子生物学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜、横浜
    • Year and Date
      2016-11-30 – 2016-12-02
  • [Remarks] 病態細胞生物学分野ホームページ

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/mri/pcb/index.html

URL: 

Published: 2018-01-16  

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