2017 Fiscal Year Research-status Report
部位特異的アストロサイト機能不全に着目した環境毒誘発パーキンソニズムの病態解析
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16K09673
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
宮崎 育子 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (40335633)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浅沼 幹人 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (00273970)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | パーキンソン病 / ロテノン / ドパミンキノン / 腸管神経細胞 / グリア細胞 / メタロチオネイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
環境毒ロテノン曝露による中脳アストロサイトを介したドパミン神経障害へのドパミンの関与について検討した．ロテノン(5 nM)を48時間暴露した中脳あるいは線条体アストロサイトからの培養液を中脳神経細胞に添加したところ，ロテノン曝露中脳アストロサイトの培養液添加では中脳神経細胞におけるドパミンキノン生成の指標であるキノプロテイン量が有意に増加したが，ロテノン曝露線条体アストロサイトからの培養液添加では変化がみられなかった．また，ロテノンによる腸管神経障害とアストロサイト様グリア細胞の関与ならびに抗酸化分子の発現変化について検討した．妊娠15日齢SDラット胎仔の腸管からの初代培養を行い，腸管神経細胞単独培養あるいは腸管神経細胞+腸管グリア細胞共培養にロテノン(1-5 nM)を48時間添加した．その結果，グリア細胞共存下においてのみロテノン曝露による腸管神経障害が惹起され，アストロサイト様グリア細胞の脱落およびグリア細胞における抗酸化分子メタロチオネイン(MT)の発現低下がみられた．また，ロテノン慢性皮下投与したパーキンソン病モデルマウスでは腸管筋間神経叢においてβ-tubulin III陽性神経細胞の変性脱落およびアストロサイト様グリア細胞のGFAPシグナル低下がみとめられた．
以上の結果より，ロテノン曝露による腸管神経障害には，中枢神経系と同様に腸管グリア細胞におけるMT発現低下が関与することが明らかとなった．また，ロテノン曝露による中脳アストロサイトを介したドパミン神経障害においてドパミンキノン生成が関与することが示唆された．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
ロテノン曝露による腸管神経障害について初代培養細胞および動物モデルを用いて検討した結果，中枢神経系と同様に腸管グリア細胞の機能不全がロテノン誘発腸管神経障害に関与することが明らかとなった．また，中枢神経系での検討では，中脳アストロサイトを介したロテノン誘発ドパミン神経障害においてドパミンキノン生成がみとめられ，ドパミン神経特異的神経障害に関与すると考えられる．
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| Strategy for Future Research Activity |
ロテノン慢性皮下投与パーキンソン病モデルマウスを用いて，中枢および末梢の神経障害ならびにアストロサイト（様細胞）の部位特異的な抗酸化分子の発現変化を経時的に検討する．また，ロテノン慢性皮下投与マウスにメタロチオネイン発現を誘導する薬剤を投与し，中枢および末梢神経障害について検討する．
さらに，ロテノン曝露中脳アストロサイトを介したドパミン神経障害におけるα-シヌクレインの発現変化について検討する．
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| Causes of Carryover |
平成29年度は腸管を用いた初代培養実験を行ったが，中脳および線条体を用いた初代培養の実験結果をもとに実験計画を立てることにより，効率よく実験結果を得ることができた．そのため，妊娠ラットに必要として計上していた経費の一部にあたる79,854円を次年度に使用することとなった．
次年度平成30年度の請求研究費と合わせて，培養実験，動物実験のための消耗品費として使用する予定である．
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[Journal Article] Identification of transcription factors activated by methylmercury in mouse brain.2017
Author(s)
Kim, M.S., Takahashi, T., Lee, J.Y., Miura, N., Asanuma, M., Hwang, G.W. and Naganuma, A.
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Journal Title
Fundam. Toxicol. Sci.
Volume: 4(1)
Pages: 37-39
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Neuroprotective effects of antidepressant mirtazapine against dopaminergic neurodegeneration in cultured cells and in parkinsonian mice possibly by targeting astrocytes.2017
Author(s)
Asanuma, M., Miyazaki, I., Kikuoka, R., Murakami, S., Isooka, N. and Kitamura, Y.
Organizer
21st International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
Int'l Joint Research
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[Presentation] Rotenone induces astrocyte-mediated non-cell autonomous dopaminergic neurotoxicity.2017
Author(s)
Miyazaki, I., Murakami, S., Kikuoka, R., Isooka, N., Kitamura, Y. and Asanuma, M.
Organizer
21st International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
Int'l Joint Research
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[Presentation] Neuroprotective effects of rotigotine against dopaminergic neurodegeneration by targeting astrocytes.2017
Author(s)
Asanuma, M., Miyazaki, I., Isooka, N., Kikuoka, R., Wada, K., Nakayama, E., Shin, K., Yamamoto, D., and Kitamura, Y.
Organizer
23rd World Congress of Neurology
Int'l Joint Research
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[Presentation] Rotenone-induced dopaminergic neurotoxicity promoted by mesencephalic astrocyte dysfunction2017
Author(s)
Miyazaki, I., Murakami, S., Kikuoka, R., Isooka, N., Kitamura, Y. and Asanuma, M.
Organizer
23rd World Congress of Neurology
Int'l Joint Research
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[Presentation] Mirtazapine exerts astrocyte-mediated dopaminergic neuroprotection.2017
Author(s)
Kikuoka, R., Miyazaki, I., Kubota, N., Maeda, M., Kagawa, D., Moriyama, M., Kume, A., Murakami, S., Kitamura, Y. and Asanuma, M.
Organizer
47th Annual Meeting of Society for Neuroscience (Neuroscience 2017)
Int'l Joint Research
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[Book] 脳内環境辞典2017
Author(s)
浅沼幹人，宮崎育子
Total Pages
156(122-123)
Publisher
メディカルドウ
ISBN
9784944157648
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