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2016 Fiscal Year Research-status Report

封入体筋炎の治療戦略を切り拓くための新たなモデルマウスの開発と治療法の探索

Research Project

Project/Area Number 16K09674
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

山下 賢  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (20457592)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords封入体筋炎 / TDP-43 / 小胞体ストレス / IL-6
Outline of Annual Research Achievements

封入体筋炎(IBM)は欧米では高齢者で最多の炎症性筋疾患であり、近年本邦でも患者数が急増している。本疾患はステロイドや免疫グロブリンに抵抗性を示し、患者のQOL低下を改善することが強く求められる。不明な点が多い本疾患の病態を明らかにし、新たな治療法の開発を目指す必要がある。本研究では、本患者の骨格筋にTDP-43が異常沈着することに着目し、1)骨格筋特異的TDP-43発現マウスを作製し、IBM患者と同様の筋病理学的変化や運動機能の低下が再現可能か評価し、2)本マウスの変性筋における発現蛋白を網羅的に解析し病態メカニズムを解明する。さらに、3)本マウスに抗マウスインターロイキン6(IL-6)受容体抗体を投与し、運動機能および筋病理学的変化に及ぼす影響を評価した。クレアチンキナーゼ(CK)8プロモーター下に野生型TDP-43を発現するトランスジェニックマウスでは、血清中のASTやLD、CKなどの筋原性酵素の上昇を認め、筋線維の大小不同や空胞変性、TDP-43の筋線維内凝集などの筋病理学的変化が見られた。変性筋線維をレーザーマイクロダイセクションにより摘出し、抽出蛋白をLC-MS/MSによりプロテオミクス解析を行ったところ、ミスフォールディング蛋白を認識するシャペロンや小胞体関連分子の発現上昇を見いだした。本マウス骨格筋を用いた免疫染色では、小胞体シャペロンとTDP-43が共局在を示し、小胞体関連アポトーシスに関わる分子の発現を認めた。IBMでは異常蛋白凝集に加えて、IL-6などの炎症所見が関与することから、本マウスに抗IL-6受容体抗体を投与したが、運動機能や病理学的所見に改善は見られなかった。筋形質内のTDP-43凝集は、炎症所見と無関係に小胞体ストレスを介して筋変性をもたらすことが明らかとなった。本マウスは、IBMの変性性の病態の解明に有用なモデルとなることが期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成28年度の研究を通じて、新たな封入体筋炎のモデルマウスを確立することが可能となった。本モデルマウスでは、筋病理学的に炎症細胞浸潤はみられず、またIL-6受容体に対するモノクローナル抗体を投与しても、運動機能や病理学的変化の改善を認めなかったことから、TDP-43による筋線維内凝集は炎症性機転と無関係に筋変性をもたらすことが明らかとなった。すなわち本疾患の治療法探索に関しては、筋線維内凝集蛋白のコントロールがターゲットとなる可能性が示された点で、我々の知見はきわめて有用と考える。

Strategy for Future Research Activity

IBMでは小胞体ストレスの関与とともに、ミトコンドリア障害も病態メカニズムの一つであることが報告されている。我々が新たに確立したIBMモデルマウスにおいて、ミトコンドリア機能障害の関与の有無を明らかにする予定である。さらに本マウス由来の筋芽細胞培養系を構築し、筋線維内のTDP-43凝集形成を抑制しうる低分子化合物をスクリーニングすることによって、TDP-43プロテイノパチーの新規治療薬を探索する。そのためには効率よく筋線維内にTDP-43凝集体を形成し、定量可能なin vitro評価システムを構築することが重要である。最終的には本マウスを用い、新規治療薬として可能性のある薬剤を同定し有効性を検証し、特許を申請する予定である。

Causes of Carryover

次年度以降本マウス由来の筋芽細胞培養系を構築し、筋線維内のTDP-43凝集形成を抑制しうる低分子化合物をスクリーニングする予定であり、効率のよいin vitro評価システムの構築に当初の計画以上の経費が必要となる見込みであることから、平成28年度の物品費を節約したため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

本マウス由来の筋芽細胞培養系を構築し、筋線維内のTDP-43凝集形成を抑制しうる低分子化合物のスクリーニング可能とする、効率のよいin vitro評価システムを構築する予定である。

  • Research Products

    (25 results)

All 2017 2016

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (16 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Pathomechanisms of anti-cytosolic 5'-nucleotidase 1A autoantibodies in sporadic inclusion body myositis.2017

    • Author(s)
      Tawara N, Yamashita S, Zhang X, Korogi M, Zhang Z, Doki T, Matsuo Y, Nakane S, Maeda Y, Sugie K, Suzuki N, Aoki M, Ando Y.
    • Journal Title

      Ann Neurol.

      Volume: 81 Pages: 512-525

    • DOI

      10.1002/ana.24919.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Effect of thymectomy for thymic atrophy in myasthenia gravis: A retrospective study on 93 patients.2017

    • Author(s)
      Nakahara K, Nakane S, Nakajima M, Yamashita S, Mori T, Ando Y.
    • Journal Title

      J Neuroimmunol

      Volume: 305 Pages: 182-185

    • DOI

      10.1016/j.jneuroim.2017.01.005

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Utility of skinfold thickness measurement in non-ambulatory patients with Duchenne muscular dystrophy.2017

    • Author(s)
      Ishizaki M, Kedoin C, Ueyama H, Maeda Y, Yamashita S, Ando Y.
    • Journal Title

      Neuromuscul Disord.

      Volume: 27 Pages: 24-28

    • DOI

      10.1016/j.nmd.2016.09.021.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Multicenter questionnaire survey for sporadic inclusion body myositis in Japan.2016

    • Author(s)
      Suzuki N, Mori-Yoshimura M, Yamashita S, Nakano S, Murata KY, Inamori Y, Matsui N, Kimura E, Kusaka H, Kondo T, Higuchi I, Kaji R, Tateyama M, Izumi R, Ono H, Kato M, Warita H, Takahashi T, Nishino I, Aoki M.
    • Journal Title

      Orphanet J Rare Dis.

      Volume: 11 Pages: 146

    • DOI

      10.1186/s13023-016-0524-x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Thomsen disease with ptosis and abnormal MR findings.2016

    • Author(s)
      Mori Y, Yamashita S, Kato M, Masuda T, Takamatsu K, Kumamoto T, Sasaki R, Ando Y.
    • Journal Title

      Neuromuscul Disord.

      Volume: 26 Pages: 805-808

    • DOI

      10.1016/j.nmd.2016.08.016.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Hereditary amyloidosis with cardiomyopathy caused by the novel variant transthyretin A36D.2016

    • Author(s)
      Yamashita T, Ueda M, Saga N, Nanto K, Tasaki M, Masuda T, Misumi Y, Oda S, Fujimoto A, Amano T, Takamatsu K, Yamashita S, Obayashi K, Matsui H, Ando Y.
    • Journal Title

      Amyloid

      Volume: 23 Pages: 207-208

    • DOI

      10.1080/13506129.2016.1202228

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lateral Asymmetry and Spatial Difference of Iron Deposition in the Substantia Nigra of Patients with Parkinson Disease Measured with Quantitative Susceptibility Mapping.2016

    • Author(s)
      Azuma M, Hirai T, Yamada K, Yamashita S, Ando Y, Tateishi M, Iryo Y, Yoneda T, Kitajima M, Wang Y, Yamashita Y.
    • Journal Title

      AJNR Am J Neuroradiol.

      Volume: 37 Pages: 782-788

    • DOI

      10.3174/ajnr.A4645.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Long-term outcome of patients with hereditary transthyretin V30M amyloidosis with polyneuropathy after liver transplantation.2016

    • Author(s)
      Okumura K, Yamashita T, Masuda T, Misumi Y, Ueda A, Ueda M, Obayashi K, Jono H, Yamashita S, Inomata Y, Ando Y.
    • Journal Title

      Amyloid

      Volume: 23 Pages: 39-45

    • DOI

      10.3109/13506129.2015.1123149.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CMAP decrement as a potential diagnostic marker for ALS.2016

    • Author(s)
      Mori A, Yamashita S, Nakajima M, Hori H, Tawara A, Matsuo Y, Misumi Y, Ando Y.
    • Journal Title

      Acta Neurol Scand.

      Volume: 134 Pages: 49-53

    • DOI

      10.1111/ane.12510.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Endoplasmic reticulum stress in the pathogenesis of a murine model and patients of inclusion body myositis.2016

    • Author(s)
      Satoshi Yamashita, Nozomu Tawara, Tsukasa Doki, Xiao Zhang, Ziwei Zhang, Yoshimasa Matsuo, Yasuhiro Yonemochi, Yukio Ando.
    • Organizer
      21st International Congress of the World Muscle Society
    • Place of Presentation
      Congress Palace, Granada, Spain
    • Year and Date
      2016-10-06
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Effect of anti-Cytosolic 5’-nucleotidase 1A (NT5C1A) antibody on cultured muscle cells and muscle fibers of mice.2016

    • Author(s)
      Nozomu Tawara, Satoshi Yamashita, Mai Korogi, Xiao Zhang, Tsukasa Doki, Shunya Nakane, Yasushi Maeda, Yukio Ando.
    • Organizer
      21st International Congress of the World Muscle Society
    • Place of Presentation
      Congress Palace, Granada, Spain
    • Year and Date
      2016-10-06
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Establishment of a murine model of vocal cord and pharyngeal weakness with distal myopathy.2016

    • Author(s)
      Xiao Zhang, Satoshi Yamashita, Nozomu Tawara, Tsukasa Doki, Ziwei Zhang, Yoshimasa Matsuo, Yasuhiro Yonemochi, Yukio Ando.
    • Organizer
      21st International Congress of the World Muscle Society
    • Place of Presentation
      Congress Palace, Granada, Spain
    • Year and Date
      2016-10-06
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of oculopharyngeal muscular dystrophy.2016

    • Author(s)
      Tsukasa Doki, Satoshi Yamashita, Ziwei Zhang, Xiao Zhang, Nozomu Tawara, Yasushi Maeda, Hirotake Hino, Eiichiro Uyama, Kimi Araki, Yukio Ando.
    • Organizer
      21st International Congress of the World Muscle Society
    • Place of Presentation
      Congress Palace, Granada, Spain
    • Year and Date
      2016-10-05
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 運動ニューロン疾患の診断と鑑別疾患2016

    • Author(s)
      山下 賢
    • Organizer
      第57回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2016-05-21
    • Invited
  • [Presentation] 呼吸不全をきたしたALSにおけるより安全な胃瘻造設術の検討2016

    • Author(s)
      長尾麻子、石崎雅俊、山下哲司、奥村幸祐、岡崎敏郎、前田 寧、上山秀嗣、川田康誠、山下 賢、安東由喜雄.
    • Organizer
      第57回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2016-05-21
  • [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症患者の医療処置法の選択に影響を及ぼす要因についての検討2016

    • Author(s)
      天野朋子、山下 賢、高松孝太郎、三隅洋平、安東由喜雄.
    • Organizer
      第57回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2016-05-21
  • [Presentation] 高齢発症抗AQP4抗体陽性視神経脊髄炎関連疾患の臨床的特徴の解明2016

    • Author(s)
      山川詩織、山下 賢、高松孝太郎、安東由喜雄.
    • Organizer
      第57回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2016-05-21
  • [Presentation] Endoplasmic reticulum stress in murine model and patients with inclusion body myositis.2016

    • Author(s)
      Satoshi Yamashita, Nozomu Tawara, Tsukasa Doki, Yoshimasa Matsuo, Yasuhiro Yonemochi, Yukio Ando.
    • Organizer
      第57回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2016-05-20
  • [Presentation] 孤発性封入体筋炎における抗NT5C1A抗体の病態におよぼす影響2016

    • Author(s)
      俵 望、山下 賢、興梠 舞、松尾淳一、張 霄、道鬼つかさ、松尾圭将、中根俊成、前田 寧、安東由喜雄.
    • Organizer
      第57回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2016-05-20
  • [Presentation] 抗NT5C1A抗体の筋毒性2016

    • Author(s)
      興梠 舞、俵 望、山下 賢、中根俊成、松尾淳一、張 霄、道鬼つかさ、松尾圭将、前田 寧、安東由喜雄.
    • Organizer
      第57回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2016-05-20
  • [Presentation] 入院時歩行不能状態にあったHTLV-I関連脊髄症の臨床的検討2016

    • Author(s)
      原健太朗、山下 賢、増田曜章、安東由喜雄.
    • Organizer
      第57回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2016-05-20
  • [Presentation] VCPDMモデルマウスの作成および筋病理学的解析2016

    • Author(s)
      張 霄、山下 賢、松尾淳一、松尾圭将、道鬼つかさ、興梠 舞、俵 望、安東由喜雄.
    • Organizer
      第57回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2016-05-18
  • [Presentation] 重症筋無力症の抗AChR抗体価と胸腺病理所見、胸腺摘出術の有効性との関連2016

    • Author(s)
      中原圭一、中根俊成、高松孝太郎、中島 誠、山下 賢、森 毅、安東由喜雄.
    • Organizer
      第57回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2016-05-18
  • [Presentation] 眼咽頭筋ジストロフィーにおけるミトコンドリア障害の解析2016

    • Author(s)
      道鬼つかさ、山下 賢、松尾圭将、俵 望、日野洋健、前田 寧、宇山英一郎、荒木喜美、安東由喜雄.
    • Organizer
      第57回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2016-05-18
  • [Presentation] 声帯および咽頭麻痺を伴う遠位型ミオパチー(VCPDM)の筋病理学的解析2016

    • Author(s)
      松尾淳一、山下 賢、張 霄、松尾圭将、道鬼つかさ、俵 望、安東由喜雄.
    • Organizer
      第57回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2016-05-18

URL: 

Published: 2018-01-16  

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