Analysis of molecular mechanism of synaptic vesicle dynamics which regulated by Parkinson's disease causative genes and identification of therapeutic target of Parkinson's disease related genes.

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 16K09679
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: Inoshita Tsuyoshi 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20601206)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: パーキンソン病 / 神経変性 / 小胞動態 / ショウジョウバエ / 軸索輸送 / αシヌクレイン

Outline of Final Research Achievements

To understand the pathogenic mechanism of Parkinson's disease (PD), a neurodegenerative disease, and search for new therapeutic targets, we analyzed the genetic correlation between eight PD-related genes. Our results revealed that the PD causative gene LRRK2 has a central role. We also demonstrated that loss of LRRK2 function and expression of pathogenic mutants cause Arl8 accumulation in synapses associated with axonal transport abnormalities. In addition, accumulation of α-synuclein in Arl8-accumulating synapses and co-localization of Arl8 and α-synuclein in autopsy brain of PD patients were revealed. These findings suggested that LRRK2 regulates axonal transport of Arl8 and α-synuclein and disorder of their axon transport might be involved in PD onset.

Free Research Field

神経科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

神経変性疾患の一つパーキンソン病は、加齢が発症リスクであるが、根本的な治療法は確立されておらず、超高齢化が進む本邦では新規治療法の開発が強く求められている。既に20個以上の原因遺伝子やリスク遺伝子が同定されているが、最適な治療標的特定のためには、より中心的な遺伝子の特定が必要である。本研究は、PD原因遺伝子LRRK2と他の4個のPD関連遺伝子との遺伝的相関を明らかにすることで、LRRK2が制御する分子機構が広範なPD患者への治療標的となることを明らかにした。さらに、LRRK2によるArl8やαシヌクレインの軸索輸送制御機構を明らかにし、軸索輸送の正常化がPD治療に貢献する可能性を示した。