タウオパチー伝播モデルを用いたアルツハイマー病危険因子の役割の解明

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09680
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 松本 信英 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (40432950)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: アルツハイマー / タウオパチー / ミクログリア / TREM2

Outline of Annual Research Achievements

＜タウC末端断片発現マウスの作出＞代表者らは約24kDaのタウC末端断片が全長のタウと比較して凝集・伝播しやすいことを既に報告している。短期間でタウ病理の伝播を観察できるタウオパチーモデルマウスとして利用することを目的として、タウC末端断片過剰発現マウスの作出を試みた。CaMKIIプロモーター配列を利用して中枢神経特異的にタウC末端断片を発現するコンストラクトDNAを作製し、C57BL/6系統の受精卵にインジェクションを行ったが、初回では目的の仔マウスを得ることが出来なかった。現在再度インジェクション作業を行っている。
＜ADモデルマウスにおけるAD危険因子TREM2の役割の検討＞ADモデル動物である3xTg-ADマウスでは約12ヶ月齢頃にタウの病理が出現する。3xTg-ADマウスとTREM2 KOマウスを交配することによって、ADモデルマウスのタウ病理におけるTREM2の役割の検討を進めている。脳海馬スライスの免疫組織染色の結果、TREM2の欠損によりタウ病理が減弱する傾向が観察された。今後バーンズ迷路による学習記憶試験を行い、TREM2欠損によるタウ病理の減弱が実際に学習記憶機能の改善につながるかどうか検討する。
＜培養モデルを利用したTREM2の役割の検討＞ミクログリアとタウ蓄積培養細胞モデルとの共培養を行うことによってタウ蓄積におけるミクログリアおよびTREM2の役割を検討することを目的として、MACS磁気分離システムおよびセルソーターを用いてマウスの脳からミクログリアを分取し、共培養モデルの確立を試みている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

Tau-CTF発現マウスの作出がうまくいっておらず、in vivo伝播モデルの確立に至っていない。インジェクションに用いるDNAの再精製を行い、再度インジェクションを試みている状況である。

Strategy for Future Research Activity

代表者が所属する研究室では以前から自然免疫受容体としてのTREM2についての研究を進めており、タウオパチーにおけるTREM2の役割を解明するに当たって有用な研究資源や知見が蓄積されている。TREM2欠損3xTg-ADマウスの免疫組織学的解析の結果から、タウ病理の進展にTREM2が関与する可能性が考えられたことから、いくつかあるAD危険因子の中から主にTREM2に的を絞って研究を進めていく。今後はタウ病理伝播の動物モデル、細胞モデルを確立し、各モデルを用いてタウの伝播におけるTREM2の役割を検討する。