2017 Fiscal Year Research-status Report
タウオパチー伝播モデルを用いたアルツハイマー病危険因子の役割の解明
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16K09680
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
松本 信英 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (40432950)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | アルツハイマー / タウオパチー / ミクログリア / TREM2 / 伝播 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
<タウC末端断片発現マウスの作出>応募者らは約24kDaのタウC末端断片が全長のタウと比較して凝集・伝播しやすいことを既に報告している。短期間でタウ病理の伝播を観察できるタウオパチーモデルマウスとして利用することを目的として、タウC末端断片過剰発 現マウスの作出を試みた。CaMKIIプロモーター配列を利用して中枢神経特異的にタウC末端断片を発現するコンストラクトDNAを作製し 、C57BL/6系統の受精卵にインジェクションを行った結果、2匹の仔マウスにおいて目的遺伝子の導入を確認できた。現在F2世代まで繁殖しており、今後脳におけるTau-CTF発現を確認する予定である。
<ADモデルマウスにおけるAD危険因子TREM2の役割の検討>ADモデル動物である3xTg-ADマウスでは約12ヶ月齢頃にタウの病理が出現する。3xTg-ADマウスとTREM2 KOマウスを交配することによって、ADモデルマウスのタウ病理におけるTREM2の役割の検討を進めているが、病理のばらつきが大きく現時点ではTREM2欠損による影響を見出すことはできていない。そこで、タウオパチーモデルであるPS19マウス、及び不溶性タウの脳内投与によるタウ伝播モデルマウスを導入し、TREM2欠損の影響を検討している。
<培養モデルを利用したTREM2の役割の検討>タウ蓄積におけるミクログリアおよびTREM2の役割を検討することを目的として、タウ蓄積培養細胞モデルとミクログリアとの共培養モデルの確立を試みている。ニューロブラストーマ細胞株SH-SY5Y細胞のタウ蓄積モデルにミクログリア細胞株BV-2を加え共培養を行った結果、SH-SY5Y細胞内の不溶性タウ蓄積が減少した。今後、BV-2や初代培養ミクログリアを用いて、不溶性タウの蓄積が減少するメカニズムの解明を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
3xTg-ADモデルマウスを用いたTREM2の影響の検討がうまくいっていないため、新たに広く使われているタウオパチーモデルであるPS19と、伝播モデルマウスを導入した。今後TREM2 KOマウスとの交配を進め、タウの病理とその伝播におけるTREM2の影響を検討する。
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| Strategy for Future Research Activity |
Tau-CTF過剰発現モデルマウス、PS19マウス、不溶性タウ脳内投与による伝播モデルマウス等のin vivoモデル、および培養細胞を用いた不溶性タウ伝播のin vitroモデルを確立しつつある。今後はこれらの実験系を用いて、TREM2欠損や、TREM2 R47H変異がタウの病理・伝播に与える影響を検討することにより、タウオパチー病態におけるTREM2の役割を解明する。
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