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2017 Fiscal Year Research-status Report

認知症疾患におけるRho-ROCKシグナルの機能解明

Research Project

Project/Area Number 16K09684
Research InstitutionFujita Health University

Principal Investigator

脇田 英明  藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (80416172)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 水谷 謙明  藤田保健衛生大学, 研究支援推進センター, 講師 (30351068)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords認知症 / 血管性認知症 / アルツハイマー病 / Rho / ROCK / LIM-kinase
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、アルツハイマー病モデル動物、血管性認知症モデル動物の解析によりRho-Rockシグナルの認知症における役割の解明を行う。平成28年度に解明したRhoB、ROCK1のアルツハイマー病モデルマウス、血管性認知症モデルラットの脳での増加をもとに、平成29年度はRho-ROCKシグナルの下流のエフェクター分子のLIM-kinase1およびLIM-kinase2の時間的・空間的プロファイリングを明らかにした。また、アルツハイマー病モデルマウスではアミロイド沈着部位とRho-ROCKシグナルの空間的関係について、蛍光2重標識による顕微鏡観察を行った。さらに、RhoA、ROCK2の病態への関与について検討を行った。血管性認知症モデルラット脳において、LIM-kinase2陽性血管が視索、内包などのRhoB、ROCK1陽性血管が増加している部位に、虚血導入1日後から30日後まで持続的に増加していることを解明した。一方、LIM-kinase1は血管性認知症モデルラット脳での増加は認められなかった。また、RhoA、ROCK2は血管性認知症モデルラット脳での増加は認められなかった。虚血性白質病変を生じる部位にLIM-kinase2陽性血管とRhoB、ROCK1陽性血管が増加していることより、血管性認知症モデル動物脳でのRho-ROCKシグナルにおいては、LIM-kinase2が主なエフェクター分子として機能していることを明らかにした。アルツハイマー病モデルマウスのTg2576マウスの海馬周囲においてもLIM-kinase2陽性血管の増加を認めた。アルツハイマー病モデルマウス脳の蛍光2重標識による顕微鏡観察は、至適条件の決定を行っている。条件が決定次第、Perivascular drainageにおけるRho-ROCKシグナルの役割を解明する予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では、アルツハイマー病モデル動物、血管性認知症モデル動物の解析によりRho-Rockシグナルの認知症における役割の解明を行う。血管性認知症モデルラット脳において、虚血性白質病変を生じる視索、内包などの部位にRhoB、ROCK1、LIM-kinase2陽性血管が虚血導入1日後から30日後まで持続的に増加していることを解明した。一方、LIM-kinase1は血管性認知症モデルラット脳での増加は認められなかった。血管性認知症モデル動物脳でのRho-ROCKシグナルにおいては、LIM-kinase2が主なエフェクター分子として機能していることを明らかにした。アルツハイマー病モデルマウスのTg2576マウスの海馬周囲においてもLIM-kinase2陽性血管の増加を認め、LIM-kinase2が主なエフェクター分子として機能している可能性を明らかにした。本成果により、認知症疾患におけるRho-ROCKシグナルの主要メカニズムを絞り込むことができ、研究は予定通りに進捗した。アルツハイマー病モデルマウスでのアミロイド沈着部位とRho-ROCKシグナルの蛍光2重標識による顕微鏡観察は、至適条件の決定を行っている。至適条件が決定次第、Perivascular drainageにおけるRho-ROCKシグナルの役割を検討し、平成30年度の前半までで解明する予定である。

Strategy for Future Research Activity

アルツハイマー病モデルマウスでのアミロイド沈着部位とRho-ROCKシグナルの蛍光2重標識による顕微鏡観察は、至適条件の決定を行い、至適条件が決定次第、Perivascular drainageにおけるRho-ROCKシグナルの役割を検討し、平成30年度の前半までで解明する。さらに、平成30年度は平成28年度、平成29年度で得られた成果をもとに、メカニズムの全容解明に進む。Fasudil、Y27632などのROCK阻害剤をモデル動物に投与し、脳病変やアミロイド除去機能に対する影響を検討する。血管性認知症モデルではROCK制御による脳病変や記憶機能障害に対する影響について病理学的、行動学的手法を用い評価する。Fasudil、Y27632などの非選択的ROCK阻害剤で効果が認められない場合は、より選択性の高い各アイソフォーム特異的な阻害剤を投与し、有効性を詳細に検討する。研究の成果を総合的に取りまとめ、Rho-ROCKシグナルの血管性認知症、アルツハイマー病における役割の全容を解明する。

Causes of Carryover

(理由)認知症モデル動物脳でのRho-ROCKシグナルにおいては、RhoB,ROCK1,LIM-kinase2が病態関連因子として機能していることを明らかにしたが、アルツハイマー病モデルマウスでのアミロイド沈着部位とRho-ROCKシグナルの蛍光2重標識による顕微鏡観察が、平成30年度実施することとなったため、次年度使用額が生じた。

(使用計画)アルツハイマー病モデルマウスでのアミロイド沈着部位とRho-ROCKシグナルの蛍光2重標識による顕微鏡観察は、至適条件の決定を行い、至適条件が決定次第、Perivascular drainageにおけるRho-ROCKシグナルの役割を検討し、平成30年度の前半までで解明する。さらに、平成30年度はFasudil、Y27632などのROCK阻害剤をモデル動物に投与し、脳病変やアミロイド除去機能に対する影響を検討する。血管性認知症モデルではROCK制御による脳病変や記憶機能障害に対する影響について病理学的、行動学的手法を用い評価する。Fasudil、Y27632などの非選択的ROCK阻害剤で効果が認められない場合は、より選択性の高い各アイソフォーム特異的な阻害剤を投与し、有効性を詳細に検討する。研究の成果を総合的に取りまとめ、Rho-ROCKシグナルの血管性認知症、アルツハイマー病における役割の全容を解明する。

  • Research Products

    (6 results)

All 2018 2017

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Ritanserin, a serotonin-2 receptor antagonist, inhibits functional recovery after cerebral infarction.2018

    • Author(s)
      Mizutani K, Sonoda S, Wakita H
    • Journal Title

      NeuroReport

      Volume: 29 Pages: 54~58

    • DOI

      10.1097/WNR.0000000000000930

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] What is the Aftermath of Cerebral Microembolism?2017

    • Author(s)
      Wakita H, Shindo A, Tomimoto H
    • Journal Title

      Journal of Alzheimer’s Disease & Parkinsonism

      Volume: 7 Pages: 375

    • DOI

      10.4172/2161-0460.1000375

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 認知症の治療の進歩2017

    • Author(s)
      脇田英明、冨本秀和
    • Journal Title

      神経治療学

      Volume: 34 Pages: 491-494

    • DOI

      org/10.15082/jsnt.34.5_491

    • Open Access
  • [Presentation] Driving performance in patients with Alzheimer’s disease, Dementia with Lewy Bodies, and mild cognitive impairment.2017

    • Author(s)
      Wakita H, Takahashi Y, Masuzugawa S, Ito K, Miyasaka H, Sonoda S, Tomimoto H
    • Organizer
      XXIII World Congress of Neurology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Spatial and temporal distribution of adiponectin in the rat brain under chronic cerebral hypoperfusion.2017

    • Author(s)
      Takahashi Y, Wakita H, Mizutani K, Sonoda S, Tomimoto H
    • Organizer
      XXIII World Congress of Neurology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ドライビングシュミレーターを用いた認知症患者の自動車運転特性の解析2017

    • Author(s)
      高橋雄,宮坂裕之, 園田茂, 真鈴川聡, 冨本秀和, 脇田英明
    • Organizer
      第59回日本老年医学会学術集会

URL: 

Published: 2018-12-17  

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