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2016 Fiscal Year Research-status Report

アルツハイマー病態におけるBACE1発現異常及びシナプス変性の分子機序

Research Project

Project/Area Number 16K09688
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

荒木 亘  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, 室長 (60311429)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords認知症 / アルツハイマー / βアミロイド / βセクレターゼ / シナプス
Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー認知症(AD)の初期病態において、アミロイドβタンパク(Aβ)の集合体であるAβオリゴマーが神経・シナプス障害の病原的因子として重要視されている。しかし、Aβオリゴマーが神経・シナプス毒性を発現するメカニズムはまだ十分解明されていない。我々はこれまでに、AβオリゴマーがAβ生成プロテアーゼBACE1のタンパク発現を翻訳後メカニズムにより増強し、それがAβ生成の増悪要因となることを明らかにした。本研究では、Aβオリゴマーに起因するシナプス変性及びBACE1発現増強の分子メカニズムを解明することを主な目的とした。
これまでに樹立した初代培養神経細胞の実験モデル系を主に用いた。この系において、神経細胞をAβ42オリゴマーで2~3日間処理した場合、カスパーゼ3の活性化、タウの異常(リン酸化の亢進、分子内切断の増加)、βカテニンを含むシナプス関連タンパクの局在異常などが認められ、ADの病理的特徴を反映することが示唆された。2日間のAβオリゴマー処理後に、オリゴマーを細胞外から除いた状態で2日間培養した場合、これらの異常変化が明らかに回復した。この結果から、Aβオリゴマーは主に細胞外から作用を発揮しており、その神経細胞毒性は可逆的性質を持つことが強く示唆された。
Aβオリゴマーが神経細胞毒性を引き起こす作用起点に関しては、Wnt-βカテニン経路、代謝型グルタミン酸受容体などに着目した研究を行い、興味深い予備的知見が得られつつある。
AβオリゴマーによるBACE1発現異常の分子機序について、BACE1の輸送に関わるとの報告があるSnapinに着目し、両者の関係を調べたが、相互作用や直接的な関係を示唆するデータは得られなかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Aβオリゴマーの神経毒性作用の可逆性を示すことができたこと、Aβオリゴマーにより発現するシナプス関連タンパクの異常の解析が進み、その異常が発現する経路に関する研究も進行しつつあることから、研究全体の進捗はほぼ順調といえる。

Strategy for Future Research Activity

Aβオリゴマーに起因するシナプス変性の分子メカニズムについては、初年度において得られた知見を基に、研究を進める。この研究が発展すれば、アルツハイマー病の治療法開発につながる可能性がある。また、AβオリゴマーによるBACE1発現異常の分子機序について、BACE1の輸送及び分解系の異常の観点からの探究を継続する。

Causes of Carryover

残額が非常に少額で、適切な物品購入が困難なため、次年度に繰り越すこととした。

Expenditure Plan for Carryover Budget

消耗品費に充当する予定である。

  • Research Products

    (7 results)

All 2017 2016 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (3 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Torrey Pines Inst for Mol Studies(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Torrey Pines Inst for Mol Studies
  • [Journal Article] The neurotoxicity of amyloid β-protein oligomers is reversible in a primary neuron model.2017

    • Author(s)
      Tanokashira D, Mamada N, Yamamoto F, Taniguchi K, Tamaoka A, Lakshmana MK, Araki W
    • Journal Title

      Mol Brain

      Volume: 10 Pages: 4

    • DOI

      10.1186/s13041-016-0284-5

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Post-translational regulation of the β-secretase BACE12016

    • Author(s)
      Araki W
    • Journal Title

      Brain Res Bull

      Volume: 126 Pages: 170-177

    • DOI

      10.1016/j.brainresbull.2016.04.009

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] The reversibility of the neurotoxicity induced by amyloid β-protein oligomers.2017

    • Author(s)
      Araki W, Tanokashira D, Mamada N, Yamamoto F, Taniguchi K, Tamaoka A, Lakshmana MK
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎ブリックホール
    • Year and Date
      2017-03-15 – 2017-03-15
  • [Presentation] The neurotoxicity of amyloid β-protein oligomers is reversible in nature.2016

    • Author(s)
      Araki W, Tanokashira D, Mamada N, Yamamoto F, Tamaoka A, Lakshmana MK
    • Organizer
      第39回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2016-07-21 – 2016-07-21
  • [Presentation] Amyloid beta oligomers induce BACE1 augmentation in the neuritic compartment of neurons.2016

    • Author(s)
      Mamada N, Araki W, Tanokashira D, Kametani F, Tamaoka A
    • Organizer
      第57回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      神戸コンベンションセンター
    • Year and Date
      2016-05-19 – 2016-05-19
  • [Remarks] 国立精神・神経医療研究センター神経研究所 疾病研究第6部 第1研究室

    • URL

      http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r6/index-lab1.html

URL: 

Published: 2018-01-16   Modified: 2022-02-16  

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