2016 Fiscal Year Research-status Report
軸索内リボソーム機能障害による翻訳能低下に基づくALS/FTLD病態の統合的理解
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16K09690
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
長野 清一 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (40362727)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永井 義隆 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (60335354)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | TDP-43 / リボソーム蛋白質mRNA / 軸索輸送 / 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①TDP-43の発現変化による軸索内リボソーム蛋白質mRNA輸送、蛋白質翻訳能への影響の検討
レンチウイルスベクターを用いたTDP-43の発現低下あるいはALS/FTLD関連変異型TDP-43の過剰発現のいずれによってもマウス初代培養神経細胞の軸索におけるリボソーム蛋白質mRNAの量は減少した。またこれらの発現変化により神経細胞軸索でのリボソームによる蛋白質合成能にも低下がみられた。これらよりTDP-43によるmRNAの軸索への輸送機能の障害によりリボソーム蛋白質mRNAの軸索への輸送が減少し、軸索局所でのリボソーム機能が障害されることが示された。
②培養神経細胞およびショウジョウバエモデルにおけるTDP-43発現変化の神経変性への影響およびリボソーム蛋白質の保護効果の解析
マウス初代培養神経細胞でTDP-43の発現を低下させたところ、軸索伸長の障害がみられた。その際同時にリボソーム蛋白質を過剰発現させたところ、軸索の伸長は改善した。
ヒト野生型TDP-43を複眼で過剰発現するハエでは複眼変性がみられた。このハエをリボソーム蛋白質を複眼で過剰発現するハエと交配し両者を過剰発現するハエを作成したところ、複眼変性が明らかに抑制された。これらよりTDP-43関連神経毒性に対しリボソーム蛋白質が保護効果を持つことが確認された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TDP-43の発現変化により、その軸索への輸送標的mRNAとして我々が同定したリボソーム蛋白質mRNAの輸送と機能が低下することがin vitroおよびin vivoで示されており、おおむね計画した実験結果は得られていると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度はリボソーム蛋白質の発現を増加させる薬剤のスクリーニングを行い、その薬剤によるTDP-43神経毒性の保護効果をin vitroおよびin vivoで検証し、ALS/FTLDの創薬に結びつく研究へと展開していく予定である。
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| Causes of Carryover |
異動により新たな所属機関にて組み換えDNA実験、動物実験等の実験計画申請書類を改めて提出する必要があり、承認されるまで研究を中断する必要があったため、支出額が当初計画よりも少なかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度は細胞培養実験を中心に効率的に研究を進め、本年度分と合わせて経費を支出する予定である。
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[Journal Article] Transgenic monkey model of the polyglutamine diseases recapitulating progressive neurological symptoms.2017
Author(s)
Tomioka I, Ishibashi H, Minakawa EN, Motohashi HH, Takayama O, Saito Y, Popiel HA, Puentes S, Owari K, Nakatani T, Nogami N, Yamamoto K, Noguchi S, Yonekawa T, Tanaka Y, Fujita N, Suzuki H, Kikuchi H, Aizawa S, Nagano S, Yamada D, Nishino I, Ichinohe N, Wada K, Kohsaka S, Nagai Y, Seki K.
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Journal Title
eNeuro
Volume: 4
Pages: e0250-16. 1-16
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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