2019 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of ALS/FTLD pathogenesis based on translational deterioration due to ribosome dysfunction in axons
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16K09690
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
長野 清一 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (40362727)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永井 義隆 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (60335354)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | TDP-43 / mRNA / 軸索輸送 / 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / リボソーム蛋白質 / 局所翻訳 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）およびユビキチン陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症（FTLD-U）ではRNA結合蛋白質であるTAR-DNA binding protein（TDP）-43が病変部位の神経細胞内に異常凝集、沈着することが知られている。本年度はTDP-43によるRp mRNAの軸索輸送に他のRNA結合蛋白質が関与しているか、TDP-43の機能障害による神経変性がRpの発現上昇により軽減されるか、を初代神経培養細胞、ヒトTDP-43過剰発現ショウジョウバエを用いた解析により検証した。マウス大脳皮質神経細胞においてRNA結合蛋白質の中でLa蛋白質は神経突起内でRp mRNAおよびTDP-43と最もよく共局在していた。TDP-43 shRNAプラスミドを導入した大脳皮質神経細胞では突起伸長障害がみられたが、各RpあるいはLa蛋白質のcDNAを共発現させると突起伸長が改善することが明らかとなった。ヒト野生型TDP-43を複眼で過剰発現するショウジョウバエでは複眼変性がみられたが、各Rpを複眼で過剰発現するショウジョウバエと交配させるとその複眼変性が軽減した。以上よりALS/FTLD-UにおいてTDP-43の局在変化・異常沈着に伴う神経変性機序として、同蛋白質によるRp mRNA軸索輸送の障害を介した同部位での局所蛋白質合成能の低下が関与することが考えられた。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Characteristic Features of FUS Inclusions in Spinal Motor Neurons of Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis.2020
Author(s)
Ikenaka K, Ishigaki S, Iguchi Y, Kawai K, Fujioka Y, Yokoi S, Abdelhamid RF, Nagano S, Mochizuki H, Katsuno M, Sobue G.
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Journal Title
J Neuropathol Exp Neurol
Volume: 79
Pages: 370-377
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Structurally distinct α-synuclein fibrils induce robust parkinsonian pathology.2020
Author(s)
Hayakawa H, Nakatani R, Ikenaka K, Aguirre C, Choong CJ, Tsuda H, Nagano S, Koike M, Ikeuchi T, Hasegawa M, Papa SM, Nagai Y, Mochizuki H, Baba K.
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Journal Title
Mov Disord
Volume: 35
Pages: 256-267
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinicopathological study of ALS with L126S mutation in the SOD1 gene presenting with isolated inferior olivary hypertrophy.2020
Author(s)
Hideshima M, Beck G, Yamadera M, Motoyama Y, Ikenaka K, Kakuda K, Tsuda H, Nagano S, Fujimura H, Morii E, Murayama S, Mochizuki H.
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Journal Title
Neuropathology
Volume: 40
Pages: 191-195
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Critical role of CRAG, a splicing variant of centaurin-γ3/AGAP3, in ELK1-dependent SRF activation at PML bodies.2019
Author(s)
Nagashima S, Takeda K, Shiiba I, Higashi M, Fukuda T, Tokuyama T, Matsushita N, Nagano S, Araki T, Kaneko M, Shioi G, Inatome R, Yanagi S.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 9
Pages: 20107
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Altered immunoreactivity of ErbB4, a causative gene product for ALS19, in the spinal cord of patients with sporadic ALS.2019
Author(s)
Takahashi Y, Uchino A, Shioya A, Sano T, Matsumoto C, Numata-Uematsu Y, Nagano S, Araki T, Murata M, Murayama S, Saito Y.
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Journal Title
Neuropathology
Volume: 39
Pages: 268-278
DOI
Peer Reviewed
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[Book] 今日の治療指針2020
Author(s)
長野清一，望月秀樹．
Total Pages
2192
Publisher
医学書院
ISBN
978-4-260-03939-0
