2017 Fiscal Year Research-status Report
抗イディオタイプ抗体を用いたアルツハイマー型認知症のワクチン療法の開発
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16K09696
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| Research Institution | Oita University |
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Principal Investigator |
藪内 健一 大分大学, 医学部, 助教 (10763807)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松原 悦朗 大分大学, 医学部, 教授 (70219468)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | アルツハイマー型認知症 / アミロイドベータオリゴマー / 抗位ディオタイプ抗体 / ワクチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Amyloid β (Aβ)オリゴマーは，アルツハイマー型認知症(AD)における脳内の様々な病理学的変化に先行して，シナプス機能障害に引き続いて認知機能障害を引き起こす真の病態因子として，最も重要な分子である．従ってその根治を考えるとき，Aβオリゴマーこそが最も有力な治療標的分子と考えられている．
申請者らは、AD モデルマウス脳内の神経細胞内外 Aβ オリゴマー蓄積抑制とシナプス蛋白保護効果・記憶障害発症予防効果 を有し先制医療にも応用可能なモノクローナル抗体(日本特願 2008-201058, USP 9085614, USP 9090680, Mol Neurodegener 2011, J Neurosci Res 2011, J Gerontol Geriat Res 2012)と、いったん発症した記憶障害の回復と神経原線維変化形成阻止を可能とする根本 的治療用抗体(日本特願 2008-201058, USP 9085614, USP 9090680, Life Sci 2012, Biomed Res Int 2013)の開発に成功している．これらの抗体は優れた臨床効果が期待できる反面で，臨床応用の際のコストを考えるときにやや非現実的であり，よりコストのかからない能動的免疫を用いた先制的ワクチン療法の開発が強く求められている．上記目的を達成するため，本課題では我々が独自開発した抗Aβオリゴマー抗体を動物に免疫し，Aβオリゴマーの立体構造を模倣する抗イディオタイプ抗体の作製を目指している．さらにそれらが Aβオリゴマー類似のアナログとして，能動的免疫療法への応用可能性を検討している．これまでの検討で，in vitroでの親抗体に対する中和活性 を持つ1種類の抗イディオタイプ抗体が得られたが，安定した中和活性を有する抗イディオタイプ抗体産生ハイブリドーマ 系の確立には未だ至っておらず，引き続き実験条件の検討を行っている．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
前年度に引き続き，目的とする抗イディオタイプ抗体を安定して産生するハイブリドーマ系の確立がここまで予定通りにできていない．これまでの検討では，抗Aβオリゴマー特異的抗体 72D9 の免疫回数の検討や，予め不要な IgG型抗体免疫寛容導入などの方法ではいずれも有効な株は得られなかった．本年度はより効率を挙げるために，抗Aβオリゴマー特異的抗体のCDR領域のアミノ酸配列をクローニングして得られたペプチドを作成し，アジュバンドを加えて免疫する方法の検討に入った．なお，これまでの検討で唯一in vitro で の有効性を確認できた細胞株1種(28A7)によるADモデル動物への in vivo 実験についても，動物供与契約についての当大学の受け入れ態勢が整わず遅れていたが，昨年度中にようやく準備が整ったため in vivo 投与実験の開始に向けて動物の繁殖に取り掛かっている．
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度新たに着手した抗Aβオリゴマー特異的抗体 72D9 のCDR領域の配列を持ったペプチドの免疫による，抗イディオタイプ抗体産生ハイブリドーマ系の確立を継続する．すでに得られた抗イディオタイプ抗体(28A7)については，まずADモデル動物への in vivo 実験にて前臨床的有効性、安全性の検討を行い，さらにこの抗体のCDR部の一次構造決定してペプチドワクチン，DNAワクチンの作成し，同様に前臨床的有効性、安全性を検討する．
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| Causes of Carryover |
(理由) 有効な抗イディオタイプ抗体が未だ得られていいないため，ADモデル動物を用いた有効性の検討のための動物実験に取りかかれず，当初算定していた実験動物費並びに飼育費が執行できなかった．また，ADモデルマウスの受け入れについても，当大学側の受け入れ体制の調整が遅れ，購入ができなかったため．
(使用計画)
受け入れ態勢が整ったため，動物購入及び飼育費にそのままスライドさせる．
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Research Products
(1 results)
