2017 Fiscal Year Research-status Report
HAMで同定した制御性T細胞由来異常T細胞のウイルス因子による発生機構の解明
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16K09702
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
佐藤 知雄 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 准教授 (30387063)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | HTLV-1 / Tax / 制御性T細胞 / HTLV-1関連脊髄症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HTLV-1 関連脊髄症（HAM）の病態は、HTLV-1感染細胞に起因した過剰な免疫応答による脊髄の慢性炎症と、それによる脊髄組織の破壊と変性であると考えられている。しかしHTLV-1感染細胞がHAMの病態に継続的に関与していることを直接証明した例はなく、その証明は今後のHAM新薬開発の１つの方向性を示す点で非常に重要である。これまで研究代表者らは、HTLV-1 が高頻度にCCR4陽性の制御性T細胞（Treg）に感染していること、またこのTreg がHTLV-1 の機能分子Tax の作用によって炎症促進的な異常T 細胞へ変化し、HAM の脊髄病変部に集積していることを発見し、HAMの病態におけるHTLV-1感染細胞の関与が想定されていた。今回HAM患者を対象とした抗CCR4抗体（モガムリズマブ）の早期臨床試験により、抗CCR4抗体がHTLV-1感染細胞を破壊し、脊髄の炎症レベルを改善するだけでなく、臨床症状まで改善させる可能性が高いことを示し、HTLV-1感染細胞がHAMの病態に継続的に関与していることを証明した（N Engl J Med, 2018）。現在、研究代表者らが独自に作製した“Treg 特異的Tax 発現マウス”を解析中であるが、このマウスの有する「Treg由来Tax発現細胞」はHAM患者におけるHTLV-1感染細胞を模したものであり、今回その解析の重要性を明らかにすることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
Foxp3遺伝子座にGFPCre、ROSA遺伝子座にRFP遺伝子のみを有するコントロールマウスの脾臓にGFP/RFP発現細胞を確認でき、Tax発現細胞をRFP発現細胞として検出する系を確立できた。しかし、目的とするTax発現マウスの脾臓細胞においてTax発現細胞（RFP発現細胞）を確認することができなかった。そのため、以後の解析が実施できておらず、現在までの達成度を「やや遅れている」と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回、HAMの病態におけるHTLV-1感染細胞の重要性が明らかとなったことから、今後も引き続き“Treg特異的Tax発現マウス”におけるTax発現Treg細胞の評価を試みる。本マウスのTax発現はFoxp3発現細胞において生じる。このFoxp3の発現はTregを含むT細胞分化が盛んな週令の若いマウスの胸腺で起こっていると考えられる。従って、Tax発現Treg細胞（RFP発現細胞）の探索を、週令の異なるマウスの胸腺を中心に実施する。それでも、Tax発現細胞を認めなかった場合には、Taxが細胞死を引き起こしている可能性を検討するとともに、Treg細胞としてCD4+CD25+ cells上の表現型を解析するという計画へ変更する。
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[Journal Article] Mogamulizumab (Anti-CCR4) in HTLV-1-Associated Myelopathy.2018
Author(s)
Sato T, Coler-Reilly ALG, Yagishita N, Araya N, Inoue E, Furuta R, Watanabe T, Uchimaru K, Matsuoka M, Matsumoto N, Hasegawa Y, Yamano Y.
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Journal Title
N Engl J Med.
Volume: 378(6)
Pages: 529-538
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Effectiveness of Daily Prednisolone to Slow Progression of HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis: A Multi-Center Retrospective Cohort Study.2017
Author(s)
Coler-Reilly ALG, Sato T, Matsuzaki T, Nakagawa M, Niino M, Nagai M, Nakamura T, Takenouchi N, Araya N, Yagishita N, Inoue E, Yamano Y.
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Journal Title
Neurotherapeutics
Volume: 14(4)
Pages: 1084-1094
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Proviral features of human T cell leukemia virus type 1 in carriers with indeterminate western blot analysis results.2017
Author(s)
Kuramitsu M, Sekizuka T, Yamochi T, Firouzi S, Sato T, Umeki K, Sasaki D, Hasegawa H, Kubota R, Sobata R, Matsumoto C, Kaneko N, Momose H, Araki K, Saito M, Nosaka K, Utsunomiya A, Koh K, Ogata M, Uchimaru K, Iwanaga M, Sagara Y, Yamano Y, et al.
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Journal Title
J Clin Microbiol.
Volume: 55(9)
Pages: 2838-2849
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] IL-10-mediated signals act as a switch for lymphoproliferation in Human T-cell leukemia virus type-1 infection by activating the STAT3 and IRF4 pathways.2017
Author(s)
Sawada L, Nagano Y, Hasegawa A, Kanai H, Nogami K, Ito S, Sato T, Yamano Y, Tanaka Y, Masuda T, Kannagi M.
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Journal Title
PLoS Pathog.
Volume: 13(9)
Pages: e1006597
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Phase 1/2a study of Mogamulizumab, an anti-CCR4 monoclonal antibody, in patients with HTLV-1-associated myelopathy (HAM/TSP).2017
Author(s)
Yamano Y, Sato T, A. Coler-Reilly, Yanagisawa N, Araya N, Inoue E, Furuta R, Watanabe T, Uchimaru K, Matsuoka M, Matsumoto N, Hasegawa Y.
Organizer
XXIII World Congress of Neurology
Int'l Joint Research
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