2018 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of treatment target for MS: Thyroid hormone receptor beta1 signaling is critically involved in the EAE pathogenesis
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16K09704
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
中嶋 秀人 日本大学, 医学部, 准教授 (20330095)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宇野田 喜一 大阪医科大学, 医学部, 助教 (70751163) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 多発性硬化症 / 甲状腺ホルモン受容体β1 / EAE / Th17 / Treg / 自己免疫性脳炎 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
PLP139-151peptideにより実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を誘導したSJLマウスのadoptive transfer modelにTRβ1特異的siRNA処理を行うとEAE発症が抑制され，中枢神経浸潤CD4T細胞のIL-17発現が低下しFoxp3発現が増加した。近年Th17細胞中にpathogenic Th17細胞とIL-10を産生し抑制的に働くnon-pathogenic Th17細胞があることが判明し，実際にsiRNAでTRβ1発現を抑制するとTh17細胞のIL-10産生が増加した。さらにTRβ1発現細胞の解析でTh17細胞とTreg細胞との相反する二つのサブセットに発現していることが判明した。すなわちEAEの病態においてTRβ1はTh17細胞のpathogenicity に関与するとともに，Treg細胞においてFoxp3の発現抑制に関与すると考えられた。以上より甲状腺ホルモン受容体シグナルを介したTh17細胞のサイトカイン産生制御がEAEを改善させることが示唆された。
ヒト保存血清を用いたTh17関連サイトカイン・ケモカインのプロファイリング（multiplex cytokine assay：CCL17，CCL2，CXCL10，CXCL11，CXCL8，IFNγ，IL-10，IL-17A，IL-17E，IL-18，IL-4，IL-6，IL-21，IL-23）では，CCL2，CXCL10，CXCL8は健常群に比しMS群で高値も，IL-17A/IL-17Eは低値または感度以下で，Th17細胞のpathogenesisの証明は困難であった。濾胞ヘルパーT細胞（Tfh細胞）は二次リンパ組織の瀘胞胚中心形成に関与するとともに，末梢血ではTfh1細胞，Tfh2細胞，Tfh17細胞のサブセットが種々の免疫制御に関連することが判明している。フローサイトメトリーよるCD4+CXCR5+ゲーティング後のCCR6/CXCR3の分画で，健常者ではTfh1 (CCR6-CXCR3+)：Tfh2 (CCR6-CXCR3-)：Tfh17 (CCR6+CXCR3-)は1：1：1にバランスが取れ，活動期MSではTfh1/Tfh17に偏位する傾向がみられた。Tfh1/Tfh2/Tfh17バランスがMSのTh17細胞のpathogenesisの解析に応用できることが示唆された。
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