2018 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of a novel factor involved in lifestyle-related disease amelioration by the transcription factor CREB3L3
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16K09738
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
岩崎 仁 筑波大学, 医学医療系, 講師 (20626874)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 嘉 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80361351)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / 肥満 / FGF21 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
WTマウス、CREB3L3 Tgマウス、FGF21 KOマウス、CREBH Tg FGF21 KOマウスに高脂肪高ショ糖食を摂取させ、食餌誘導性の肥満を発症させた。CREB3L3 Tg マウスでは体重増加の抑制を示すのに対し、CREB3L3 Tg FGF21 KOマウスではその効果を示さなかった。それゆえ、FGF21がCREB3L3による肥満抑制に大きく関与 することが示された。脂肪組織重量の変化はCREB3L3→FGF21の経路が関与することを示す結果であった。皮下脂肪では熱産生の律速遺伝子UCP1の発現がCREB3L3 Tgマウスで見られており、白色脂肪組織のベージュ化(褐色脂肪化)が脂肪重量、体重減少に関わったと考えられた。この効果もCREB3L3 Tg FGF21 KOマウスでは観察されておらず、FGF21の関与が大きいことが示 された。さらに白色脂肪組織おけるマクロファージの浸潤の抑制がCREBH Tgマウスで観察できており、このことがインスリン感受性の改善に寄与したと推察でき る。 しかしながら、CREB3L3 Tg FGF21 KOマウスでもインスリン感受性の改善効果は維持されていた。この原因となるCREB3L3が制御する肝臓で発現する遺伝子を網羅的解析から探索したところKisspeptinが候補として抽出できた。CREB3l3 Tg FGF21 KOマウスにKisspeptin RNAiアデノウイルスを投与し、ノックダウンするとインスリ ン感受性亢進が部分的にキャンセルされ、糖代謝の改善にKisspeptinが関連する可能性を示す結果を得た。プロモーター解析からKisspeptinはCREB3L3により発現が調節されることを明らかにし、CREB3L3はFGF21、Kisspeptinを介し、肥満、糖尿病の病態を改善することを明らかにした。
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