2018 Fiscal Year Annual Research Report
Pathophysiological role of pancreatic beta-cell hypoxia
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16K09758
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
佐藤 叔史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90622598)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / β細胞代償機構 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、①低酸素によるβ細胞障害分子メカニズムの解明、②糖尿病膵島の低酸素化機序の解明および③β細胞低酸素化に対するGLP-1の防御機構の解明について検討を行う。本研究により、糖尿病におけるβ細胞低酸素の病態的意義が明らかになり、β細胞低酸素を標的とした新たな糖尿病治療法開発への応用が期待される。
研究全期間を通して、①DNAマイクロアレイにより同定した膵β細胞低酸素応答因子（Bhlhe40, Phd3）に関して低酸素下における役割について詳細な検討を行った。その結果低酸素下で発現上昇したBhlhe40は細胞増殖やインスリン含量等には影響せずにインスリン分泌抑制に働いていることが推測された。一方、低酸素下で発現上昇したPhd3はインスリン分泌には影響せず、低酸素下での生存あるいは細胞増殖を調節している可能性が考えられた。さらにBhlhe40およびPhd3の糖尿病発症への関与および標的遺伝子、標的蛋白の同定を行った。また生体内での機能を知るためにβ細胞特異的ノックアウトマウスを導入し糖代謝に関する検討の準備を行った。②糖尿病マウス膵島のミトコンドリア機能の評価および代謝経路のプロファイリングを行うための細胞外フラックスアナライザーのアッセイ系を構築した。また血管内皮細胞をイメージングできるマウスを新たに導入し、ob/obマウスとの掛け合わせを行い病態血管の評価系を構築した。③GLP-1による低酸素に対するβ細胞防御機構について検討した。その結果、高血糖は膵島の低酸素下に寄与するがGLP-1だけでなくフォルスコリンによっても高血糖による低酸素を回避した。このことからcAMPの関与が強く示唆された。
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