膵β細胞機能障害（高血糖毒性）の分子メカニズムに基づいた新規糖尿病治療薬剤の探索

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09770
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: 金藤 秀明 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80448034)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小畑 淳史 川崎医科大学, 医学部, 助教 (10771298) ; 木村 友彦 川崎医科大学, 医学部, 助教 (50454830) [Withdrawn] ; 下田 将司 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60388957)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 新規糖尿病治療薬 / インスリン転写因子 / インクレチン受容体 / SGLT2阻害薬 / ブドウ糖毒性

Outline of Annual Research Achievements

インスリン遺伝子の転写因子やインクレチン受容体は膵β細胞において極めて重要な役割を果たしているが、それらの発現は糖尿病状態において低下し、これが臨床的にもしばしば認められる高血糖毒性に深く関連している。本研究においてはインスリン遺伝子の転写因子（MafA, PDX-1）およびインクレチン受容体（GLP-1, GIP受容体）の発現を直接的に増加させる薬剤および因子に関して小分子化合物ライブラリーを用いて網羅的に検索し、膵β細胞高血糖毒性の分子機構に基づいた新規糖尿病治療薬開発を目指して検討している。
これまでに既に、膵β細胞株 MIN6 において小分子化合物ライブラリーを用いたスクリーニングを行い、MafA や PDX-1 の発現を増加させる因子を複数個同定している。今後さらにスクリーニングを進めていくとともに、既に同定された薬剤に関しては、単離膵島での検討、また MafA や PDX-1 の蛋白量の検討などを行う。インクレチン受容体に関しても、膵β細胞株 MIN6 において小分子化合物ライブラリーを用いたスクリーニングを行い、その発現を増加させる因子を複数個同定している。今後さらにスクリーニングを進めていくとともに、既に同定された薬剤に関しては、単離膵島での検討、また蛋白量の検討などを行う。
さらに、SGLT2阻害剤での検討も進めており、早期投与すれば MafA, PDX-1 などの発現が増加することをすでに確認している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

膵β細胞株 MIN6 において小分子化合物ライブラリーを用いたスクリーニングを行い、インスリンの転写因子やインクレチン受容体の発現を増加させる因子を複数個同定できており、おおむね順調に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

今後さらに膵β細胞株 MIN6 において小分子化合物ライブラリーを用いたスクリーニングを進めていき、また既に同定された薬剤に関しては、単離膵島での検討、また蛋白量の変化などの検討などを行う。
SGLT2阻害薬を用いた検討に関しては、糖尿病の病態の早期と進行期での効果の違いを検討して、どのような段階で投与すれば上記の種々の因子（インスリンの転写因子MafA, PDX-1およびインクレチン受容体）の発現が増加しやすいかを詳細に検討する。

Research Products

• [Journal Article] Durability of protective effect of dulaglutide on pancreatic beta-cells in diabetic mice: GLP-1 receptor expression is not reduced at all even after long-term exposure to dulaglutide. (2018)
  • Author(s): Kimura T, Obata A, Shimoda M, Hirukawa H, Kanda-Kimura Y, Nogami Y, Kohara K, Nakanishi S, Mune T, Kaku K, and Kaneto H.
  • Journal Title: Diabetes Metab. Volume: 44 Pages: 250-260
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pancreatic alpha-cells in diabetic rats express active GLP-1 receptor: Evidence for GLP-1 signaling that regulates intra-islet paracrine mechanism. (2018)
  • Author(s): Nakashima K, Kaneto H, Shimoda M, Kimura T, and Kaku K.
  • Journal Title: Scientific Rep. Volume: 1 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1038/S41598-018-21751-W
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increase of cortisol / ACTH ratio after chronic treatment with liraglutide in subjects with type 2 diabetes mellitus. (2017)
  • Author(s): Kamei S, Kaneto H, Tanabe A, Kinoshita T, Obata A, Kimura T, Hirukawa H, Tatsumi F, Shimoda M, Kohara K, Anno T, Nakanishi S, Mune T, and Kaku K.
  • Journal Title: Diabetes Metab Volume: 43 Pages: 398-399
  • DOI: 10.1016/j.diabet.2017.01.008
  • Peer Reviewed / Open Access