2016 Fiscal Year Research-status Report
2型糖尿病の膵島リモデリングの解析と分化転換（化生）能の制御の試み
| Project/Area Number |
16K09771
|
|---|
| Research Institution | The Nukada Institute for Medical & Biological Research |
|---|
Principal Investigator |
八木橋 操六 公益財団法人額田医学生物学研究所, その他部局等, その他 (40111231)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | 2型糖尿病 / 膵島 / 病理 / 細胞変換（化生） / 糖尿病治療 / インスリン / グルカゴンン / ソマトスタチン |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
〔研究の目的〕2型糖尿病での膵β細胞減少はこれまで、高血糖環境やインスリン抵抗性代償機構の破綻によるβ細胞死によるものとみなされてきた。しかしながら、近年の研究からβ細胞死よりも、むしろβからα、δ細胞などへの細胞変換(transdifferentiation)がβ細胞量の減少の主因とする考えが台頭してきている。細胞変換が事実であるならば、変換した細胞を再びβ細胞へと戻すことができれば、糖尿病の回復も可能となる。本研究では、2型糖尿病での膵島β細胞の細胞変換の有無、また糖尿病治療が細胞変換にいかなる影響をもたらすのか、GKラット(GK)、およびヒト2型糖尿病の膵組織を用いて膵島細胞変換の実態をとらえることを目的とする。
〔材料と方法〕40週齢GKラット(GK)、健常Wistarラット(W)を用い、それぞれ非治療群、DPP-IV阻害薬(Vildagliptin)(50mg/day)に分けて58週齢まで18週間観察し、その膵島変化をみた。ヒト2型糖尿病、健常対照については現在検索材料を蒐集している。
〔結果〕Wに比しGKでは膵島量、β細胞量で50％の減少がみられた。Vildagliptin治療は対照には影響を与えなかったが、GKで膵島量、β細胞量の80％までの改善をみた。また細胞分化転換の指標とされるインスリン(I)・グルカゴン(G)共陽性細胞はGKラットで膵島細胞の1％以下、インスリン(I)・ソマトスタチン(S)共陽性細胞は4％であった。DPP-IV阻害薬治療で50％増加を認めた。ヒト2型糖尿病については今後検討する予定である。
〔結論と今後の予定〕
2型糖尿病モデルGKラットの膵島で動的な細胞転換が起こっていること、糖尿病治療によりその頻度が変わることが示された。ヒト2型糖尿病での動的変化については、現在検索標本の蒐集がほぼ終了し、次年度の研究によって明らかになる予定である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
動物モデルを用いた膵島の形態学的研究は順調に推移し、細胞分化変換細胞の動態をインスリン・ソマトスタチン共陽性細胞として捉えることができた。文献報告から予想していたインスリン・グルカゴン共陽性細胞は明確ではなく、算定が困難であった。膵内分泌細胞の分化過程がグルカゴン、ソマトスタチン、インスリン細胞の順にあることを考慮すると、今回証明されたインスリン・ソマトスタチン共陽性細胞は、最終分化から遡及する過程を示し、分化転換の理に適う結果であった。今後の研究課題として、ヒト2型糖尿病の膵島でもGKラットで得られた結果と一致する所見を示すのか、各種治療がどのような変化をもたらすのかについて関心がもたれる。さらには、欧米人でみられる超肥満型2型糖尿病ではどのような変化がみられるのか、あるいは肥満型動物モデルでの変化はGKラットと異なるのかなどさらなる課題が残されている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
ヒト2型糖尿病での膵島細胞変換の実態を捉えることが最大の課題であることから、今年度の研究を鋭意進めるところである。ヒト2型糖尿病の標本も、倫理委員会への研究申請、承認を得ており、実施可能な段階にある。ただ、研究方法が死亡例からの膵標本であり、横断面解析という欠点があることから、さらに動物実験などによるダイナミックな細胞変換の推移を捉える研究計画も考慮中である。ヒト2型糖尿病での変化を検討すること,
よりよい糖尿病治療を推進していく目的からも、膵島保護のためのベストの治療探索が必要とされる。この理由からも、異なった動物モデルを用いた実験研究も必要と考えており、現在計画中である。
|
| Causes of Carryover |
動物実験の遂行が予定より遅延したため、実験に用いる試薬、器具等の費用が計画よりも少額となった。また、ヒトの資料についての研究では研究に対する倫理指針の変更があり、それに対応した研究計画の追加申請・承認に時間を要した。無事倫理委員会からの研究承認を得たことから、次年度からの実施が可能となっている。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
動物実験の追加により、膵島病理についてさらに動的な探索を計画している。また、一部では転写因子、シグナル分子などの解析も計画しており、実験動物、動物飼育料、試薬等のコストの増大を予測している。また、データ解析、画像処理などの必要性から機器の購入、借用なども視野に入れている。
|
