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2017 Fiscal Year Research-status Report

プロリン異性化酵素Pin1による熱産生抑制機構の解明と抗肥満薬の開発

Research Project

Project/Area Number 16K09784
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

中津 祐介  広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 講師 (20452584)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
KeywordsPin1 / 熱産生 / PRDM16 / UCP-1
Outline of Annual Research Achievements

褐色脂肪組織やベージュ脂肪組織での熱産生には、糖や脂肪が燃料として必要であることが知られているので、コントロールマウスと脂肪特異的Pin1 KOマウスを用い、寒冷刺激後の血糖値や血清トリグリセリド含量等を調べた。その結果、両群のマウスに差は認められなかった。また、Pin1が褐色脂肪細胞やベージュ脂肪細胞の脂肪分化に影響を与えるかを検討するために、マウスよりstromal vascular fractionsを分取し、定法に従い脂肪分化を誘導した。その結果、Pin1は両脂肪組織の脂肪分化には影響を与えなかった。
また、前年度の研究によりPin1が転写共役因子のPRDM16と結合し、その蛋白発現を減少させることが認められたので、そのメカニズムについてさらに検討した。プロテアソーム阻害剤であるMG-132で処理するとPin1過剰発現によるPRDM16の発現量減少は抑制された。さらに、Pin1をノックダウンするとPRDM16のポリユビキチン化が減少することも明らかとなった。以上より、Pin1はPRDM16のポリユビキチン化を促進し、プロテアソームによる分解を促進していると考えられた。
Pin1は、標的蛋白のpSer/pThr-Proを含むモチーフに結合する。従ってPRDM16がリン酸化されている必要があり、そのキナーゼの同定を試みた。しかしながら、各種キナーゼ阻害剤を用いてPin1とPRDM16の結合抑制を指標に探索したが、キナーゼの同定には至らなかった。
また、脂肪組織のPin1が糖代謝に影響を与えるかを検討したところ、普通食時には両群に差は認められなかったが、高脂肪食時にはPin1 KOマウスで耐糖能の改善が認めれた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Pin1を介したPRDM16の蛋白発現調節のメカニズムについて明らかにできたとともに、脂肪組織のPin1が糖代謝に重要であることを明らかにできたため。

Strategy for Future Research Activity

①今年同定できなかったPRDM16をリン酸化するキナーゼの同定について、阻害剤ライブラリーを用いて同定を試みる
②褐色脂肪やベージュ脂肪細胞でのPRDM16以外のPin1結合蛋白の同定を試みる。
③UCP-1非依存性熱産生にPin1が関与するかを検討する。

Causes of Carryover

Pin1を介したPRDM16の機能調節の解析とコンディショナルノックアウトマウスの解析が予想以上に順調に進んだ。そのため、次年度に持ち越した分があるが、キナーゼ阻害剤ライブラリーを用いたキナーゼの同定やLC-MS/MSによるリン酸化部位の検出、プロテオミクスによる新規Pin1結合蛋白の同定に使用する。

  • Research Products

    (11 results)

All 2017

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] The prolyl isomerase Pin1 increases β-cell proliferation and enhances insulin secretion2017

    • Author(s)
      Nakatsu Y, Mori K, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue Y, Mitsuzaki-Miyoshi K, Sakoda H, Fujishiro M, Yamaguchi S, Kushiyama A, Ono H, Ishihara H, Asano T.
    • Journal Title

      J Biol Chem.

      Volume: 292 Pages: 11886-11895

    • DOI

      10.1074/jbc.M117.780726

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The SGLT2 Inhibitor Luseogliflozin Rapidly Normalizes Aortic mRNA Levels of Inflammation-Related but Not Lipid-Metabolism-Related Genes and Suppresses Atherosclerosis in Diabetic ApoE KO Mice.2017

    • Author(s)
      Nakatsu Y, Kokubo H, Bumdelger B, Yoshizumi M, Yamamotoya T, Matsunaga Y, Ueda K, Inoue Y, Inoue MK, Fujishiro M, Kushiyama A, Ono H, Sakoda H, Asano T.
    • Journal Title

      Int J Mol Sci.

      Volume: 18 Pages: E1704

    • DOI

      10.3390/ijms18081704.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Trk-fused gene (TFG) regulates pancreatic β cell mass and insulin secretory activity.2017

    • Author(s)
      Yamamotoya T, Nakatsu Y, Kushiyama A, Matsunaga Y, Ueda K, Inoue Y, Inoue MK, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Kiyonari H, Ishihara H, Asano T.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 7 Pages: 13026

    • DOI

      10.1038/s41598-017-13432-x.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Reduced SHARPIN and LUBAC Formation May Contribute to CCl4- or Acetaminophen-Induced Liver Cirrhosis in Mice.2017

    • Author(s)
      Yamamotoya T, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Fukushima T, Yamazaki H, Kaneko S, Fujishiro M, Kikuchi T, Kushiyama A, Tokunaga F, Asano T, Sakoda H.
    • Journal Title

      Int J Mol Sci

      Volume: 18 Pages: E326

    • DOI

      10.3390/ijms18020326

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1は、PRDM16の分解を促進することで熱産生を抑制する。2017

    • Author(s)
      中津 祐介、松永 泰花、山本屋 武、櫛山 暁史
    • Organizer
      日本糖尿病学会
  • [Presentation] Trk-fused gene (TFG) の膵β細胞における役割の解明2017

    • Author(s)
      山本屋 武, 中津 祐介, 松永 泰花, 迫田 秀之, 藤城 緑, 山崎 広貴, 菊池 貴子, 櫛山 暁史, 浅野 知一郎
    • Organizer
      日本糖尿病学会
  • [Presentation] SGLT2阻害薬ルセオグリフロジンによる動脈硬化抑制効果の検討2017

    • Author(s)
      浅野 知一郎、山本屋 武、松永 泰花、井上 由貴、迫田 秀之、藤城 緑、山崎 広貴、櫛山 暁史、中津 祐介
    • Organizer
      日本糖尿病学会
  • [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1はATGL及びHSLに結合し、分解を促進する2017

    • Author(s)
      井上 由貴、中津 祐介、山本屋 武、松永 泰花、迫田 秀之、藤城 緑、菊池 貴子、櫛山 暁史、浅野 知一郎
    • Organizer
      日本糖尿病学会
  • [Presentation] SGLT2阻害薬カナグリフロジンによる糖尿病性腎症発症抑制効果とプロリン異性化酵素Pin1の関与2017

    • Author(s)
      松永 泰花、中津 祐介、山本屋 武、井上 由貴、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、佐野 朋美、西村 英紀、浅野 知一郎
    • Organizer
      日本糖尿病学会
  • [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1を介した脂肪細胞機能の制御と肥満発症への関与2017

    • Author(s)
      中津 祐介、山本屋 武、上田 浩二、井上 由貴、井上 賢紀、松永 泰花、 浅野 知一郎
    • Organizer
      分子生物学会
  • [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1を介した脂肪蓄積制御と肥満発症への関与2017

    • Author(s)
      中津 祐介、山本屋 武、井上 由貴、井上 賢紀、櫛山 暁史、浅野 知一郎
    • Organizer
      分子糖尿病学シンポジウム

URL: 

Published: 2018-12-17  

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