2018 Fiscal Year Annual Research Report
Diabetes mellitus induced by inhibition of cholesterol synthesis: clarification of the pathogenesis and development of its therapy
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16K09789
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
石橋 俊 自治医科大学, 医学部, 教授 (90212919)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / コレステロール / 膵β細胞 / HMG-CoA還元酵素 / マウス / ノックアウト / インスリン / スタチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）β-KOマウスの膵島におけるHmgcr遺伝子発現は、対照群と比較して78%抑制されていた。
２）生後10週齢において体重は対照群24.44±1.72 gに対し、β-KOマウス22.58±1.10 gと有意な減少を認めた。また空腹時血糖値は対照群72.78±17.94 mg/dlに対しβ-KOマウス373.24±99.47 mg/dlと顕著な上昇を認め、空腹時の血漿インスリン値は対照群0.73±0.61 ng/mlに対しβ-KOマウス0.24±0.05 ng/mlと低下が認められた。また摂食時グルカゴン値は対照群2.93±1.97 pmol/Lに対しβ-KOマウス8.42±4.09 pmol/Lと上昇が認められた。空腹時血糖値は生後9日目で既に上昇が認められた。
３）組織学的にはβ-KOマウスにおいて全膵臓面積に対する膵島の数は46%減少し、膵島面積は65%減少していた。β細胞の面積も83%減少したが、α細胞の面積に変化は認められなかった。またβ-KOマウスの膵島ではマントル・コア構造が破壊されており、この変化は生後9日目で既に認められた。生後９週ではKi67陽性細胞数、TUNEL陽性細胞数に両郡間に有意差は認められなかった。
４）β-KOマウスの膵島ではインスリン含量の低下を認め、低濃度のグルコース刺激によるインスリン分泌は保たれていたものの、高濃度のグルコース刺激によるインスリン分泌の低下を認めた。β-KOマウスの膵島ではインスリン遺伝子や、β細胞の分化や成熟に重要なMafA及びPdx1、Neurod1遺伝子の発現の低下を認めたが、Ngn3の遺伝子発現は保たれていた。
５）β-KOマウスの膵島総コレステロール含量の低下を認め、SREBP-2やその標的遺伝子であるLDLR等の遺伝子の発現低下がβ-KOマウスで認められた。
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[Journal Article] Loss of ACAT1 Attenuates Atherosclerosis Aggravated by Loss of NCEH1 in Bone Marrow-Derived Cells.2019
Author(s)
Yamazaki H, Takahashi M, Wakabayashi T, Sakai K, Yamamuro D, Takei A, Takei S, Nagashima S, Yagyu H, Sekiya M, Ebihara K, Ishibashi S.
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Journal Title
J Atheroscler Thromb
Volume: 26
Pages: 246-259
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Inflammasome Activation Aggravates Cutaneous Xanthomatosis and Atherosclerosis in ACAT1 (Acyl-CoA Cholesterol Acyltransferase 1) Deficiency in Bone Marrow.2018
Author(s)
Wakabayashi T, Takahashi M, Yamamuro D, Karasawa T, Takei A, Takei S, Yamazaki H, Nagashima S, Ebihara K, Takahashi M, Ishibashi S.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol
Volume: 38
Pages: 2576-2589
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Myeloid HMG-CoA (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme A) Reductase Determines Atherosclerosis by Modulating Migration of Macrophages.2018
Author(s)
Sakai K, Nagashima S, Wakabayashi T, Tumenbayar B, Hayakawa H, Hayakawa M, Karasawa T, Ohashi K, Yamazaki H, Takei A, Takei S, Yamamuro D, Takahashi M, Yagyu H, Osuga JI, Takahashi M, Tominaga SI, Ishibashi S.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol
Volume: 38
Pages: 2590-2600
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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