2018 Fiscal Year Annual Research Report
The effect of antihyperglycemic drugs on prevention of the diabetes via mTORC1 signal
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16K09803
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
木村 真希 (小柳真希) 神戸大学, 医学部附属病院, 特定助教 (40623690)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | mTORC1活性 / 膵β細胞量 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2型糖尿病患者の膵β細胞量は発症前から減少していることが明らかとなり、糖尿病発症予防のために膵β細胞量の維持が望まれる。近年、新規薬の相次ぐ登場により様々なメカニズムで血糖値を改善させることが可能であるが、糖尿病発症予防薬として確固たる地位を築いている薬剤はない。代表者はこれまでに高脂肪食負荷GCN2欠損マウスを用いた検討により、膵β細胞におけるmTORC1シグナル調節が膵β細胞量維持に必要であることを明らかにした。
mTORC1シグナル活性亢進モデルマウスとして飼育してきた膵β細胞特異的TSC2遺伝子欠損マウスの表現系として、高血糖を生じる時期が大幅に遅くなってきており遺伝子検査などでは明らかな原因を認めなかった。血糖上昇時期の変動は本研究に大きく影響するため、同じくmTORC1シグナルが亢進している肥満２型糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスやGCN2欠損マウスを解析に用いることとした。
db/dbマウスに経口血糖降下薬の一つであるdapagliflozin（SGLT2)を投与し、その投与期間に比例して膵β細胞量が維持されること、投与期間が同じであれば、より早期投与が膵β細胞量を保持することを明らかとした。さらに、SGLT2投与を終了後も血糖改善作用が続いており、SGLT2の早期投与による膵β細胞量保持がlegacy effectとして影響することが分かった。早期SGLT2投与db/dbマウスではAgr2、Tff2、Gkn3遺伝子発現が上昇していることが分かり、これらの遺伝子が膵β細胞量保持のlegacy effectに寄与している可能性が考えられた。
また、mTORC1シグナルが亢進しているGCN2遺伝子欠損マウスを用いた解析において、GCN2がアミノ酸欠乏を感知することで高脂肪食負荷時の膵β細胞保持に寄与していることが明らかとなった。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Docosahexaenoic acid reduces palmitic acid-induced endoplasmic reticulum stress in pancreatic β cells2018
Author(s)
Suzuki E, Matsuda T, Kawamoto T, Takahashi H, Mieda Y, Matsuura Y, Takai T, Kanno A, Kimura-Koyanagi M, Asahara S.-i, Inoue H, Ogawa W, Kido Y
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Journal Title
Kobe J.Med.Sci.
Volume: 64
Pages: E43-55
Peer Reviewed
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