2016 Fiscal Year Research-status Report

Dehydroepiandrosteroneの生理作用の解明

Research Project

Project/Area Number	16K09806
Research Institution	Kanagawa Dental College
Principal Investigator	青木一孝神奈川歯科大学, 大学院歯学研究科, 教授 (60336542)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	寺内康夫横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40359609)
Project Period (FY)	2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords	糖尿病 / DHEA / インスリン感受性
Outline of Annual Research Achievements	我々は、以前、副腎アンドロゲンのDehydroepiandrosterone (DHEA)が、肝臓糖新生系酵素glucose-6-phosphatase (G6Pase)を抑制し、肝糖放出を減少させることを報告した。その後、我々は、肝臓インスリンシグナル伝達系について検討を行い、肝臓PI3キナーゼp85αの役割について報告した。今回、DHEA、及びDHEAの次の代謝物であるAndrostenedione(A)の肝臓と筋肉におけるインスリンシグナル伝達を評価した。最初に、8週齢雄のC57BL6(B6) マウス、Insulin receptor substrate (IRS)-1欠損マウス、IRS-2欠損マウスを2群に分け、Control群：高脂肪食のみ、DHEA群：0.2%DHEA含有高脂肪食をそれぞれ4週間投与した。次に、同B6マウスを2群に分け、Control群：高脂肪食のみ、A群：0.2% A含有高脂肪食をそれぞれ4週間投与した。そして、それぞれの肝臓・筋肉のAktリン酸化、筋肉のPKCζリン酸化を定量した。 B6、IRS-1欠損、IRS-2欠損マウスにおいて、DHEAにより肝臓のAktリン酸化は亢進した。B6マウスではAにより肝臓Aktリン酸化は亢進しなった。B6マウスにおいて、DHEAによる筋肉Aktのリン酸化は亢進せず、PKCζリン酸化は亢進傾向にあるものの有意差を認めなかった。IRS-1欠損、IRS-2欠損マウスにおいて、DHEAによる筋肉Akt、PKCζのリン酸化は亢進しなかったが、B6マウスにおいてAによる筋肉Akt、PKCζのリン酸化は亢進した。 DHEAは肝臓のインスリン感受性を亢進させ、これには少なくともIRS-1またはIRS-2のどちらかが存在すればよいことが示された。また、Aが筋肉のインスリン感受性を亢進させている可能性がある。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 肝臓におけるDHEAのインスリン感受性亢進作用を明らかにし、おおむね順調に進展している。
Strategy for Future Research Activity	高脂肪食負荷マウスにおいてDHEAの肝臓Aktリン酸化亢進作用が認められたことから、今後、初代培養肝細胞を用いてDHEAの抗糖尿病作用をさらに検討していく。また、KlothoマウスにDHEAを投与し、寿命延長効果が認められるかの検討も行う。
Causes of Carryover	本研究計画は平成28年度から平成30年度の3ヶ年計画であり、次年度(2年目)も引き続き研究を行うため。
Expenditure Plan for Carryover Budget	研究実施計画に基づき、DHEAの生理作用の解明に必要な研究資源を購入する。