2019 Fiscal Year Annual Research Report
Newly identified molecular mechanisms of insulin secretion from pancreatic beta-cells in response to extracellular stress
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16K09811
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| Research Institution | Kyorin University |
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Principal Investigator |
近藤 琢磨 杏林大学, 医学部, 講師 (60431368)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石田 均 杏林大学, 医学部, 教授 (80212893)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 膵β細胞 / インスリン分泌 / グルココルチコイド / グルココルチコイド受容体 GR / non-genomic / proprotein converts PC / 炎症性サイトカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は当初の実験計画を一部変更して、高濃度グルココルチコイド投与によるβ細胞機能（インスリン分泌能）への影響とその分子学的メカニズムを探索した。昨年度までの検討で、ヒトにおけるステロイドパルス療法に近い高濃度ステロイド投与として3000nMのデキサメタゾンを投与し24時間後に膵β細胞株MIN6細胞回収し検討したところ、GR経路の抑制及びGR発現の抑制によりインスリン遺伝子発現の抑制は解除されたが、その一方でインスリン分泌抑制効果は解除されなかった。さらに、この高濃度デキサメタゾン投与下では、GR非依存的にプロインスリン/インスリン分泌比が抑制されることが認められたことから、インスリンプロセッシング過程における何らかの障害が示唆された。そこで、膵β細胞でインスリンプロセッシングを担うproprotein convertase 1/3（PC1/3）の遺伝子及びタンパク発現を検討したところ、高濃度デキサメタゾン投与下ではともに低下していることが明らかとなった。その一方で、PC2の遺伝子及びタンパク発現には変化を認めなかった。
これまでの研究の総括として、糖質コルチコイドは核内のGRを介して、インスリンや炎症性サイトカイン遺伝子の発現を変化させその抗炎症作用、インスリン発現低下作用を発揮する。その一方で、高濃度糖質コルチコイド投与下ではGR以外の細胞内情報伝達経路を介した構成性分泌経路の抑制効果を認めたことから、より短時間で効果を発揮するnon-genomicな分泌調節経路の存在が示唆された。さらに、このインスリン分泌抑制効果にはPC1/3の発現抑制を伴うインスリンプロセッシングの障害が関与することが明らかとなった。ステロイドパルスなどの高用量の糖質コルチコイドを投与下でみられる急激な高血糖の病態の一部が新たに証明された。
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