2016 Fiscal Year Research-status Report
Ｇタンパク質共役受容体と疾患：シグナルクロストークの制御と創薬展望
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16K09813
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
飯利 太朗 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (90313022)
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| Project Period (FY) |
2016-10-21 – 2019-03-31
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| Keywords | 内分泌学 / Gタンパク質共役受容体 / GPCR / クロストーク |
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| Outline of Annual Research Achievements |
GPCRシグナルの高次調節機能を担う細胞内／細胞間クロストークの詳細を明らかにし、シグナル制御による疾患に対する治療法開発をめざすという観点で研究を行っている。
１）臓器保護／臓器障害に関与するGs・Gq/13共役受容体のクロストークとその場であるRho制御解明と応用：
私共は、Gq/G13共役受容体に対するGs共役受容体シグナルのクロストークを検討し、以前から指摘されているRhoのリン酸化ではなくRhoGDIのリン酸化が活性型Rhoの抑制を介してシグナル抑制のに作用することを明らかにした。現在、Rhoのリン酸化は細胞内でどのように調節されるかを検討している。Rhoの翻訳後修飾との相関・クロストークにによって調節される可能性を発見した。また、疾患におけるGs共役受容体の変異解析の一環で新たな変異を発見するとともに変異による機能障害を回復させる薬理学的シャペロンとして機能する薬剤を明らかにし、論文として発表した。
２）GRK２ニトロシル化（NO化）と脱感作抑制をターゲットとする創薬の展望：
私共は、GPCRの脱感作を担うGRK2のNO化が、GRK2の活性を抑制し、その結果脱感作を抑制することを明らかにしてきた。そのツールとして作成したNO化化合物の構造活性相関を検討し、GRK2上のシステインの中でcys174が特異的な作用点となることがあきらかとなった。さらに、具体的な場として、脂肪細胞を用いた検討で、β受容体による脂肪酸産生を増強することが観察された。NO化を指標とする構造活性相関との比較検討を行っており、脂肪分解を増強する創薬への貢献が期待される。
3）炎症モデルへの応用：ARBのインバースアゴニスト作用及び抗炎症作用について比較検討を行い、論文として発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
（１）Gs共役受容体シグナルとGq/G13シグナルのクロストークのメカニズムを明らかにしつつある。
（２）Gs共役受容体の疾患における新たな変異とレスキューする薬剤の作用機構を示した（JBC 291:22460, 2016)
（３）GPCR脱感作を制御するGRK2のNO化を生じる合成化合物の作用を検討している。
（４）炎症モデルにおいてARBの作用を明らかにした（EJ 63:507, 2016)
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| Strategy for Future Research Activity |
（１）RhoおよびRhoGDIのリン酸化によるシグナル制御と相互作用によるクロストークを明らかにする（当初計画通り）。
（２）脱感作抑制とGRKのニトロシル化作用を有する合成化合物の構造活性相関を検討する。
（３）炎症モデルでの検討を進めるとともに、GPCRシグナル制御を構造解析の視点から解析し、創薬を展望する。
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| Causes of Carryover |
研究時期が年度後半からに集中したためと、一部の購入物品の納入が年度をまたいだため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
１）後ろ倒しとなった研究に対して物品費の使用が予定されている。
２）一部の納入遅れを生じた物品の納入が予定されている。
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[Presentation] Analysis of the V2 vasopressin receptor (V2R) mutations causing partial nephrogenic diabetes insidious highlights a sustainable signaling by an non-peptide V2R agonist.2017
Author(s)
Makita N, Sato T, Yajima-Shoji Y, Sato J, Manaka K, Eda-Hashimoto, M, Ootaki M, Matsumoto N, Nangaku M and Iiri T.
Organizer
Gordon Research Conference
Place of Presentation
Renaissance Tuscany Il Ciocco（Lucca (Barga), Italy）
Year and Date
2017-03-12 – 2017-03-17
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[Presentation] ヒト乳癌細胞に対する新規KSP(kinesin spindle protein)阻害薬の効果.2016
Author(s)
太田有紀, 土屋聖子, 武永美津子, 角田智志, 大滝正訓, 新美純, 大石真也, 藤井信孝, 渡辺実, 武半優子, 飯利太朗 , 松本直樹.
Organizer
第37回日本臨床薬理学会
Place of Presentation
米子コンベンションセンター（鳥取県・米子市）
Year and Date
2016-12-01 – 2016-12-03
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[Presentation] 自然発症不妊症ラッ トの不妊機序の解明.2016
Author(s)
渡辺実, 田中政巳, 武半優子, 太田有紀, 大滝正訓, 飯利太朗, 渡邉大輝, 熊井俊夫, 松本直樹.
Organizer
第37回日本臨床薬理学会学術総会
Place of Presentation
米子コンベンションセンター（鳥取県・米子市）
Year and Date
2016-12-01 – 2016-12-03
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