2017 Fiscal Year Research-status Report
Ｇタンパク質共役受容体と疾患：シグナルクロストークの制御と創薬展望
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16K09813
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
飯利 太朗 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (90313022)
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| Project Period (FY) |
2016-10-21 – 2019-03-31
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| Keywords | 内分泌学 / Gタンパク質共役受容体 / GPCR / クロストーク |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Gタンパク質共役受容体（GPCR）シグナル伝達の細胞内/細胞間クロストークを解明し、シグナル制御に基づく治療法開発を めざして研究を行っている。
１）GPCRクロストーク：(1) 臓器障害・保護を担うGs・Gq/13共役GPCRのクロストークとポイントとなるRho制御：私共は、Gq/G13共役GPCRへのGs共役GPCRのクロストークを解析、Rhoのリン酸化ではなくR hoGDIのリン酸化が活性型Rhoの抑制を介してシグナル抑制のに作用することを明らかにした。現在、Rhoの翻訳後修飾との相関・クロストークにによって調節される可能性を発見し、本修飾へのstatinの効果と局在シグナルへの影響を確認した。(2) さらに、内分泌疾患で発見されたGs共役GPCR変異の解析制御の過程で、薬理学的シャペロンとして機能する薬剤によるrescue現象を明らかにし、臨床試験を行っている。
２）METSモデルでの細胞間シグナルクロストークの解析：(1)マクロファージ・脂肪細胞間のシグナルクロストークを明らかにした。(2)脂肪細胞の脂肪融解へのニトロシル化誘導化合物とそのアナログの効果を検討中である。脂肪分解を増強する創薬への貢献が期待され、現在特許出願の準備を進めている。
３）構造解析の進歩によるメカニズム解明と制御ツール作成の展望：GPCR活性化モデルを疾患で明らかになった変異からの知見とin silicoでの検討を組み合わせて検討を行っている。活性化メカニズムの詳細を理解することは、制御ツール作成へと貢献してゆくことが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
（１）GPCRクロストークポイントであるRhoの制御と翻訳後修飾制御の相関を明らかにしつつある。
（２）METSモデルでの細胞間クロストーク、脂肪融解を制御する化合物をスクリーニングしている。また、動物モデルでの検討の基礎研究を行っている。
（３）GPCR活性化のメカニズムの解明をを疾患変異とin silico解析に基づいて進行中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）GPCRシグナルクロストークについて、細胞レベルおよび動物モデルで解析を進めてゆく。
２）METSモデルでの細胞間クロストークの詳細と脂肪融解シグナルおよびこれを担う化合物開発を進める（予定通り）。
３）構造解析に基づくGPCRによるGタンパク質活性化解明と制御ツール開発を進める。
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| Causes of Carryover |
年度後半に使用予定が多かったものが年度を超えることとなった。
最終年度（H30年度）の実験計画を遂行する際に使用する予定。
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[Journal Article] Population profile of cytochrome P450 isozymes in the small intestine of Japanese2018
Author(s)
Takenoshita-Nakaya Sachiko,Takeba Yuko, Ohta Yuki, Ootaki Masanori, Watanabe Minoru, Iiri Taroh, Otsubo Takehito, Kobayashi Tsukasa, Machida Takafumi, Watanabe Daiki, Nakamura Yuki, Yamamoto Makoto, Kumai Toshio, Kobayashi Shinichi, Matsumoto Naoki
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Journal Title
Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics
Volume: 49
Pages: 3-6
DOI
Peer Reviewed
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