2018 Fiscal Year Annual Research Report
Novel mutation search of antithrombin resistance and its pathological analysis research by mouse model
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16K09825
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
小嶋 哲人 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 教授 (40161913)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高木 明 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 准教授 (30135371)
松下 正 名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (30314008)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | アンチトロンビン・レジスタンス（ATR） / プロトロンビン / 遺伝子異常 / ATR検出・臨床検査法 / 自動化機器 / ATR残存凝固活性 / Na+結合領域 / Arg593Leuノックインマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は新しい血栓性素因・アンチトロンビン・レシスタンス（ATR）を示すプロトロンビン異常症（prothrombjn Yukuhashi, p.Arg596Leu）の遺伝子異常（F2 c.1787G>T）を報告し（N Engl J Med. 2012）、さらに血漿検体によるATR検出検査法を確立し、これを用いて異なる変異（F2 c.1787G>A, p.R596Q, prothrombjn Belgrade: J Thromb Haemost. 2013）でのATRも同定している。
血漿検体を用いたATR検出・臨床検査法を自動化機器用に調整し、これを用いてArg596以外のATR変異体候補を探索すべくNa+結合領域(Thr540、Arg541、Glu592、およびLys599)での単一ヌクレオチド置換変異体の凝固活性特性を調べた。その結果、Lys599ArgおよびGlu592GlnではYukuhashi変異およびBelgrade変異と同等のATR残存凝固活性を示し、同様の血栓症リスク示す可能性のあることが判明した。
また、Arg593Leu(ヒトArg596Leuに相当)ノックインマウス作製解析において、へテロ接合体同士の高配でのホモ/ヘテロ/野生型の出生比率は1：2：1で、Arg593Leu変異は出生に影響を及ぼさなかった。ホモ/ヘテロ/野生型マウスの血漿検体を解析したところ、ホモ＞ヘテロの順で野生型に比べATRを示したものの、ヒトAug596Leu変異体に比べやや弱いATRであった。しかし、ホモマウスのプロトロンビン抗原量は70％、凝固一段法による活性は35％と低値を示し、結果としてATR残存凝固活性はより低値であり、ヒトでのAug596Leu変異と異なりArg593Leu変異ホモマウスでは血栓リスクになる可能性は低いと思われた。
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[Journal Article] Molecular basis of SERPINC1 mutations in Japanese patients with antithrombin deficiency.2019
Author(s)
Tamura S, Hashimoto E, Suzuki N, Kakihara M, Odaira K, Hattori Y, Tokoro M, Suzuki S, Takagi A, Katsumi A, Hayakawa F, Suzuki A, Okamoto S, Kanematsu T, Matsushita T, Kojima T
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Journal Title
Thrombosis Research
Volume: -
Pages: in press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Apparent synonymous mutation F9 c.87A>G causes secretion failure by in-frame mutation with aberrant splicing.2019
Author(s)
Odaira K, Tamura S, Suzuki N, Kakihara M, Hattori Y, Tokoro M, Suzuki S, Takagi A, Katsumi A, Hayakawa F, Okamoto S, Suzuki A, Kanematsu T, Matsushita T, Kojima T
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Journal Title
Thrombosis Research
Volume: -
Pages: 印刷中
Peer Reviewed
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[Presentation] スプライシング異常を引き起こす血液凝固第IX遺伝子サイレント変異・血友病B分子病態2018
Author(s)
大平晃也,田村彰吾,坂根寛人,所真昼,垣原美紗樹,服部有那,橋本恵梨華,鈴木幸子,高木夕希,高木明,兼松毅,岸本麻由子,鈴木伸明,松下正,小嶋哲人
Organizer
第40回日本血栓止血学会学術集会
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[Presentation] F8 Inv22を含む複雑な変異を同定した重症血友病A症例の遺伝学的変異アレル由来の検索2018
Author(s)
垣原美紗樹,田村彰吾,服部有那,高木夕希,鈴木幸子,橋本恵梨華,坂根寛人,大平晃也,所真昼,高木明,小川実加,兼松毅,鈴木伸明,松下正,小嶋哲人
Organizer
第40回日本血栓止血学会学術集会
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[Presentation] 脳梗塞を発症したフィブリノケゲン異常症の分子病態機能解析2018
Author(s)
服部有那,垣原美紗樹,高木夕希,鈴木幸子,橋本恵梨華,坂根寛人,大平晃也,所真昼,田村彰吾,高木明,鈴木伸明,松下正,小嶋哲人
Organizer
第40回日本血栓止血学会学術集会
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[Presentation] 血液凝固第V因子欠乏症を合併する血友病 A 症例:第2報・凝血学的評価2018
Author(s)
鈴木幸子,高木夕希,坂根寛人,橋本恵梨華,垣原美紗樹,服部有那,大平晃也,所真昼,田村彰吾,高木明,鈴木敦夫,鈴木伸明,松下正,山崎鶴夫,小嶋哲人
Organizer
第40回日本血栓止血学会学術集会
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[Presentation] Functional analysis of a variant fibrinogen from dysfibrinogenemia patient with cerebral2018
Author(s)
Yuna Hattori, Takagi Yuki, Misaki Kakihara, Sachiko Suzuki, Koya Odaira, Mahiru Tokoro, Shogo Tamura, Tsuyoshi Kanemetsu, Nobuaki Suzuki, Tadashi Matsushita, Tetsuhito Kojima
Organizer
The 10th Congress of the Asian-Pacific Society on Thrombosis and Hemostasis
Int'l Joint Research
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[Presentation] Molecular genetic analysis of dysfibrinogenemia including novel mutations with thrombosis2018
Author(s)
Yuna Hattori, Shogo Tamura, Misaki Kakihara, Sachiko Suzuki, Koya Odaira, Mahiru Tokoro, Humihiko Hayakawa, Tsuyoshi Kanemetsu, Nobuaki Suzuki, Tadashi Matsushita, Tetsuhito Kojima
Organizer
第80回日本血液学会学術集会
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