2018 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of platelet integrin signaling and association with vascular diseases
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16K09826
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
柏木 浩和 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10432535)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
冨山 佳昭 大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (80252667)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 血小板 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、我々が作製したαIIbβ3を恒常的に活性化する細胞内変異αIIb(R995W)ノックイン(KI)マウスに関する検討を中心に行った。前年度までの研究から、KIマウスにおいてはproplatelet形成が障害されている可能性が示された。本年度はKIマウスの巨核球動態についての検討を行った。骨髄および脾臓においてKIマウスでは巨核球数の低下は認めず、また脾臓のサイズも野生型と差を認めなった。更にKIマウスにおいて巨核球の成熟過程における障害も認めなかった。3年間の研究期間全体を通じた検討により、αIIbβ3細胞内領域変異による恒常的な活性化により血小板産生の最終段階において障害が生じ、巨大血小板減少症となること、αIIbβ3発現異常を伴った著明な血小板機能異常が生じることがKIマウスを用いることにより証明された。またこれにより血栓病変形成が著明に障害されることが明らかとなった。本研究によりαIIbβ3からの恒常的な活性化シグナルの生体への影響の一旦を明らかにすることができた。
また我々は小児期より強い出血症状を認める患者症例の検討から、CalDAG-GEFIおよびkindlin-3がαIIbβ3の活性化に必須の役割を果たしていること明らかにした。特に我々が開発したαIIbβ3の活性化を経時的に測定するシステムを用いて、CalDAG-GEFI欠損血小板においてはαIIbβ3の早期の活性化速度が著明に低下していることを明らかにした。P2Y12欠損症においてもαIIbβ3活性化の異常が生じるが、P2Y12欠損症例ではαIIbβ3活性化速度は維持される一方、活性化の維持に障害を認めている。P2Y12欠損症例に比べてCalDAG-GEFI欠損症例では強い出血症状をきたすが、本研究によりαIIbβ3の早期の活性化速度の低下が、出血傾向と密接に関連していることを明らかにすることができた。このことは、今後の抗血栓薬の開発を進める上での重要な知見であると考える。
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Research Products
(13 results)
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[Presentation] Acquired Glanzmann thrombasthenia due to marked reduction of surface αIIbβ3 expression with non function-blocking anti-αIIbβ3 antibodies2018
Author(s)
Akuta K, Kashiwagi H, Yujiri T, Nishiura N, Morikawa Y, Kato H, Honda S, Kanakura Y, Tomiyama Y
Organizer
The 10th Congress of the Asian-Pacific Society on Thrombosis and Hemostasis (2018.6.28-30, Royton Sapporo, Hokkaido, Japan)
Int'l Joint Research
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[Presentation] Platelet integrin αIIbβ3 activation kinetics in inherited platelet functional disorders; the role of ADP receptor P2Y12, CalDAG-GEFI and kindlin-3 in αIIbβ3 activation by inside-out signaling2018
Author(s)
Kato H, Nishiura N, Akura K, Kashiwagi H, Kokame K, Miyata T, Kanakura Y, Tomiyama Y
Organizer
The American Society of Hematology 60th Annual Meeting (2018.12.1-4, San Diego Convention Center, CA, USA)
Int'l Joint Research
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[Presentation] αIIb(R990W), a Gain-of Function Mutation of αIIbβ3, Knock-in Mice Show Moderately Impaired Thrombopoiesis2018
Author(s)
Akuta K, Kiyomizu K, Kashiwagi H, Kunishima S, Banno F, Kokame K, Nishiura N, Kato H, Honda S, Kanakura Y, Miyata T, Tomiyama Y
Organizer
The American Society of Hematology 60th Annual Meeting (2018.12.1-4, San Diego Convention Center, CA, USA)
Int'l Joint Research
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[Presentation] FCMを用いた血小板減少患者における血小板機能～凝集能を含めた検討～2018
Author(s)
西浦伸子, 柏木浩和, 芥田敬吾, 森川陽一郎, 加藤 恒, 本田繁則, 金倉譲, 冨山佳昭
Organizer
第40回日本血栓止血学会学術集会（2018.6.28-30, ロイトン札幌, 北海道, 渥美達也）
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[Presentation] 血小板機能異常症におけるフィブリノゲン受容体インテグリンaIIbb3活性化キネティクスの評価2018
Author(s)
加藤 恒, 柏木浩和, 森川陽一郎, 芥田敬吾, 西浦伸子, 本田繁則, 小亀浩市, 宮田敏行, 金倉 譲, 冨山佳昭
Organizer
第40回日本血栓止血学会学術集会（2018.6.28-30, ロイトン札幌, 北海道, 渥美達也）
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[Presentation] インテグリンαIIbβ3活性化変異αIIb (R990W)ノックインマウスにおける血小板産生障害2018
Author(s)
芥田敬吾, 清水一亘, 柏木浩和, 國島伸治, 坂野史明, 小亀浩市, 西浦伸子, 森川陽一郎, 加藤 恒, 本田繁則, 金倉 譲, 宮田敏行, 冨山佳昭
Organizer
第40回日本血栓止血学会学術集会（2018.6.28-30, ロイトン札幌, 北海道, 渥美達也）
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[Presentation] インテグリンαIIbβ3活性化変異αIIb (R990W)ノックインマウスにおける血小板産生障害2018
Author(s)
芥田敬吾, 清水一亘, 柏木浩和, 國島伸治, 坂野史明, 小亀浩市, 西浦伸子, 森川陽一郎, 加藤恒, 本田繁則, 金倉譲, 宮田敏行, 冨山佳昭
Organizer
第80回日本血液学会学術集会 （2018.10.12-14, 大阪国際会議場, 大阪, 松村到）
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[Presentation] 家族歴を有する血小板減少症の女性に認めたインテグリンβ3L744P変異の一例2018
Author(s)
中澤英之,酒井 均, 仁科さやか, 川上徹, 柏木浩和, 冨山佳昭, 石川真澄, 山口智美, 古庄知己, 石田文宏
Organizer
第80回日本血液学会学術集会 （2018.10.12-14, 大阪国際会議場, 大阪, 松村到）
