2018 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular pathogenesis of familial myelodysplastic syndromes
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16K09831
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Komagome Hospital (Clinical research laboratory) |
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Principal Investigator |
原田 結花 東京都立駒込病院(臨床研究室), 臨床試験科, 医長 (50379848)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原田 浩徳 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (10314775)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 家族性造血器腫瘍 / 骨髄異形成症候群（MDS） / ターゲットシークエンス / TP53変異 / RUNX1変異 / マウスBMTモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究計画は、加齢とともに発症率が増加する骨髄系腫瘍である骨髄異形成症候群（MDS）を中心に、家族性MDS患者から樹立したiPS細胞およびMDS患者の時系列サンプルを用い、経時的に遺伝子異常を解析してMDS発症に関与するエイジング因子を同定し、時間的・環境因子を加味した分子発症機序の解明を目指すものである。
研究への同意が得られた患者の骨髄液または末梢血を採取し、DNA・RNA・CD34陽性細胞RNAを抽出し、血液疾患に関する家族歴を詳細に聴取した。検体数は約400例、家族性造血器腫瘍家系は20家系に達した。サンガーシークエンス法によりRUNX1、CEBPA、GATA2、DDX41の変異解析を行ったが、いずれかの変異を認めた家系は4分の1にとどまり、未知の原因遺伝子が存在する可能性が示唆された。そこで責任遺伝子変異を同定するため、次世代シークエンサーを用いて骨髄系腫瘍に高頻度に認められる54遺伝子のターゲットシークエンスを行った。これにより新たに1例で原因遺伝子が同定され、また発症に関わったと考えられるTP53遺伝子などの付加的遺伝子変異が検出された。しかし大半の症例で原因遺伝子変異が同定されなかったことから、germline変異の原因遺伝子変異として知られているものは一部に過ぎず、実際には多くの家系が未知の遺伝子異常により家族性造血器腫瘍を発症していることが示唆された。
RUNX1変異４家系について詳細な検討を行った。MDS発症に寄与する付加的遺伝子変異としてGene Yを同定し、RUNX1変異とともにマウス造血幹細胞に導入して骨髄移植を行ったところ、非常に短い期間で貧血が主体のMDSを発症した。発症までの期間が他の遺伝子変異によるモデルマウスと比較して非常に短いことから、RUNX1変異自体がエイジング因子であることが示唆された。今後さらに発展的に研究を進めていく予定である。
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[Journal Article] Pathobiological Pseudohypoxia as a Putative Mechanism Underlying Myelodysplastic Syndromes2018
Author(s)
Hayashi Y, Zhang Y, Yokota A, Yan X, Liu J, Choi K, Li B, Sashida G, Peng Y, Xu Z, Huang R, Zhang L, Freudiger GM, Wang J, Dong Y, Zhou Y, Wang J, Wu L, Bu J, Chen A, Zhao X, Sun X, Chetal K, Olsson A, Watanabe M, Romick-Rosendale LE, Harada H, Salomonis N, Grimes HL, Nimer SD, Xiao Z, Huang G
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Journal Title
Cancer Discovery
Volume: 8
Pages: 1438～1457
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Prognostic value of TP53 mutation and monosomal karyotype for AML in non-remission at allo-HCT2019
Author(s)
14.Najima Y, Sadato D, Hirama C, Harada Y, Oboki K, Toya T, Doki N, Haraguchi K, Adachi H, Konuma R, Fujita M, Wada A, Kishida Y, Konishi T, Nagata A, Yamada Y, Kaito S, Yoshifuji K, Akiyama M, Inamoto K, Igarashi A, Kobayashi T, Kakihana K, Okuyama Y, Sakamaki H, Harada H, Ohashi K
Organizer
第41回日本造血細胞移植学会総会
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[Presentation] NUP98-HBO1 Induces Clinically Relevant CMML Pathogenesis through Aberrant Histone Acetylation2018
Author(s)
Hayashi Y, Harada Y, Kagiyama Y, Matsui H, Kato N, Ding Y, Imagawa J, Kitaura J, Kitabayashi I, Iwama A, Kitamura T, Harada H
Organizer
第80回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Presence of TP53 mutation and monosomal karyotype predict the outcome of patients with acute myeloid leukemia in non-remission at allogeneic stem cell transplantation2018
Author(s)
9.Najima Y, Oboki K, Harada Y, Sadato D, Hirama C, Toya T, Doki N, Haraguchi K, Kobayashi T, Kakihana K, Inamoto K, Okuyama Y, Sakamaki H, Harada H, Ohashi K
Organizer
60th ASH Annual Meeting and Exposition
Int'l Joint Research
