Identification and regulation mechanism of enhancers for hematopoietic cell fate decision

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K09846
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 河原 真大 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (80617449)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 白血病 / 造血分化 / エンハンサー / ヒストン修飾 / LSD1

Outline of Annual Research Achievements

我々は独自の先行研究において、LSD1阻害剤によって白血病細胞が分化誘導されることを明らかにした。LSD1は活性化ヒストン修飾を消去する方向に働くヒストン修飾因子である。阻害剤投与後の活性化ヒストン修飾マーカーH3K27acの変化をクロマチン免疫沈降(CHIP)法で解析すると、GFI1遺伝子座近傍に位置するスーパーエンハンサーが著しく再活性化されることが明らかとなった。GFI1は好中球分化に必須のマスター転写因子であるので、GFI1スーパーエンハンサー(GFI1-SE)に着目して、白血病における役割を解明することとした。LSD1阻害剤に感受性がある白血病細胞株では、GFI1-SEがLSD1阻害剤によって活性化しGFI1の発現が上昇していたが、感受性がない白血病細胞株では、GFI1-SEは活性化されず、GFI1の発現も上昇しなかった。感受性を示す細胞株において、複数のマスター転写因子がGFI1-SEに結合していたが、定常状態でGFI1-SEを活性化することはできなかった。しかし、LSD1阻害剤を投与した後に、ChIP法でGFI1-SE上の分子の結合・離脱状況を詳細に検討した結果、新たに転写因子がリクルートされることはなく、かわりにLSD1, CoREST, HDAC1, HDAC2といった転写補酵素群がGFI1-SEから外れることが明らかとなった。GFI1-SEを遺伝子編集技術でノックアウト(GFI1-SE-KO)した白血病細胞株を樹立して、LSD1阻害剤を投与したところ、白血病細胞の分化誘導が起こらなくなった。遺伝子プロファイリングによって、LSD1阻害剤で誘導される好中球分化に関わるプログラムが、GFI1-SE-KOでは誘導されなくなることが明らかとなった。以上から、GFI1-SEは、LSD1阻害剤が白血病細胞の分化誘導を行う上で重要な標的ゲノム領域であることが判明した。

Research Products

• [Journal Article] Astaxanthin, a xanthophyll carotenoid, prevents development of dextran sulphate sodium-induced murine colitis. (2019)
  • Author(s): Sakai S, Nishida A, Ohno M, Inatomi O, Bamba S, Sugimoto M, Kawahara M, Andoh A.
  • Journal Title: J Clin Biochem Nutr. Volume: 64 Pages: 66-72
  • DOI: 10.3164/jcbn.18-47.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] pH-Dependent 5-Aminosalicylates Releasing Preparations Do Not Affect Thiopurine Metabolism. (2019)
  • Author(s): Takahashi K, Bamba S, Morita Y, Nishida A, Kawahara M, Inatomi O, Sugimoto M, Sasaki M, Andoh A.
  • Journal Title: Digestion. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1159/000495690.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterization of fungal dysbiosis in Japanese patients with inflammatory bowel disease. (2019)
  • Author(s): Imai T, Inoue R, Kawada Y, Morita Y, Inatomi O, Nishida A, Bamba S, Kawahara M, Andoh A.
  • Journal Title: J Gastroenterol. Volume: 54 Pages: 149-159
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1530-7.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selective dissociation between LSD1 and GFI1B by a LSD1 inhibitor NCD38 induces the activation of ERG super-enhancer in erythroleukemia cells. (2019)
  • Author(s): Yamamoto R, Kawahara M*, Ito S, Satoh J, Tatsumi G, Hishizawa M, Suzuki T, and Andoh A.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 21007-21021
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24774.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ameliorating effects of bortezomib, a proteasome inhibitor, on development of dextran sulfate sodium-induced murine colitis. (2018)
  • Author(s): Sakai S, Nishida A, Ohno M, Inatomi O, Bamba S, Sugimoto M, Kawahara M, Andoh A.
  • Journal Title: J Clin Biochem Nutr. Volume: 63 Pages: 217-223
  • DOI: 10.3164/jcbn.18-42.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Magnified single-balloon enteroscopy in the diagnosis of intestinal follicular lymphoma: a case series. (2018)
  • Author(s): Takahashi K, Bamba S, Kawahara M, Nishida A, Inatomi O, Sasaki M, Tsujikawa T, Kushima R, Sugimoto M, Kitoh K, Andoh A.
  • Journal Title: Intest Res. Volume: 16 Pages: 628-634
  • DOI: 10.5217/ir.2018.00003.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel mutation causing type 1 Gaucher disease found in a Japanese patient with gastric cancer: A case report. (2018)
  • Author(s): Hosoba S, Kito K, Teramoto Y, Adachi K, Nakanishi R, Asai A, Iwasa M, Nishimura R, Moritani S, Kawahara M, Minamiguchi H, Nanba E, Kushima R, Andoh A.
  • Journal Title: Medicine (Baltimore) Volume: 97 Pages: －
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000011361.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of fermented vegetable beverage containing Pediococcus pentosaceus in patients with mild to moderate ulcerative colitis. (2018)
  • Author(s): Bamba S, Takahashi K, Imaeda H, Nishida A, Kawahara M, Inatomi O, Sugimoto M, Sasaki M, Andoh A.
  • Journal Title: Biomed Rep. Volume: 9 Pages: 74-80
  • DOI: 10.3892/br.2018.1099.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MicroRNA-33 regulates the population of peripheral inflammatory Ly6Chigh monocytes through dual pathways. (2018)
  • Author(s): Baba O, Horie T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Nishino T, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Kawahara M, Kimura T, and Ono K.
  • Journal Title: Mol Cell Biol. Volume: 38 Pages: e00604-17
  • DOI: 10.1128/MCB.00604-17.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 初診時脳内出血を伴う急性骨髄性白血病の中枢神経病変管理における髄液細胞数モニタリングの有用性. (2018)
  • Author(s): 河原 真大, 寺本 由加子, 浅井 愛, 永井 詩穂, 岩佐 磨佐紀, 藤城 綾, 西村 理恵, 南口 仁志, 辻 篤司, 木藤 克之, 安藤 朗.
  • Journal Title: 臨床血液 Volume: 59 Pages: 2578-2582
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Mogamulizumab and radiation therapy in two patients with relapsed mature T-cell neoplasm after related PBSCT. (2019)
  • Author(s): Yukako Teramoto, Wataru Saika, Ai Asai, Masaki Iwasa, Aya Fujishiro, Rie Nishimura, Masahiro Kawahara, Hitoshi Minamiguchi, Katsuyuki Kito, Akira Andoh.
  • Organizer: 第41回日本造血細胞移植学会総会
• [Presentation] 急性骨髄性白血病治療の新たな挑戦 (2018)
  • Author(s): 河原真大
  • Organizer: 近畿血液地方会
  • Invited
• [Presentation] Two cases with primary plasma cell leukemia. (2018)
  • Author(s): Yukako Teramoto, Masaki Iwasa, Ai Asai, Aya Fujishiro, Rie Nishimura, Masahiro Kawahara, Hitoshi Minamiguchi, Katsuyuki Kito, Akira Ando.
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会