2018 Fiscal Year Annual Research Report
Reprogramming technology revealed the genetic and functional diversity present in an individual myelodysplastic syndrome patient
| Project/Area Number |
16K09847
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
蝶名林 和久 京都大学, iPS細胞研究所, 特定研究員 (00646010)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | 骨髄異形成症候群 / リプログラミング / iPS細胞 / 腫瘍内多様性 / 新規治療薬 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
当初の研究計画に沿って、平成２８～３０年度に下記の進捗があった。
１）MDS-iPS 細胞の作製：複数のMDS及び二次性AML 症例（MDS/sAML）患者の血液細胞から、MDS-iPS細胞株と正常iPS細胞株の樹立に成功した。
２）MDS/sAMLの病態再現：sAML症例由来MDS-iPS細胞から分化した造血前駆細胞では、正常iPS細胞と比較して顆粒球・単球系コロニー形成能の有意な亢進が見られ、免疫不全マウスに生着し致死性のAMLを引き起こした。さらに移植したマウスの骨髄内にpseudopelger核異常など、MDS/sAMLに合致した形態異常の所見が認められた。
３）MDS/sAML特異的原因因子の探索：樹立したMDS-iPS細胞のうち、sAML症例由来MDS-iPS細胞の全エキソンシークエンスを行い、FLT3変異を含むいくつかのMDS-iPS特異的遺伝子変異を同定した。平成30年度にはsAML症例由来MDS-iPS由来造血前駆細胞の網羅的遺伝子発現解析を行い、疾患で特異的に変動している遺伝子群を同定した。元の症例の腫瘍内多様性を反映してMDS-iPS細胞にはFLT3変異株とFLT3野生型株が認められた。iPS由来造血前駆細胞をマウスに移植しところ、FLT3変異株でより早期にAML様病態を呈し死亡した。
４）新規薬剤スクリーニング：平成30年度にsAML症例由来MDS-iPS細胞から分化した血液細胞株を用いて化合物スクリーニングを行い、細胞増殖を抑制するような化合物をいくつか同定した。今後候補化合物の絞り込みを行う予定である。
５）候補因子の機能解析：当該sAML症例においては、MDSからAMLへの進展にFLT3変異の寄与が示唆されたため、FLT3野生型iPS株より誘導した造血前駆細胞に変異型FLT3を遺伝子導入しマウスに移植したところ、白血病化が著明に促進された。
|
| Remarks |
吉田研究室
www.cira.kyoto-u.ac.jp/yoshida/
|
Research Products
(3 results)
-
[Journal Article] Escape hematopoiesis by HLA-B5401-lacking hematopoietic stem progenitor cells in men with acquired aplastic anemia.2019
Author(s)
Elbadry MI, Mizumaki H, Hosokawa K, Espinoza JL, Nakagawa N, Chonabayashi K, Yoshida Y, Katagiri T, Hosomichi K, Zaimoku Y, Imi T, Nguyen MAT, Fujii Y, Tajima A, Ogawa S, Takenaka K, Akashi K, Nakao S.
-
Journal Title
Haematologica.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Hematopoiesis by iPSC-derived hematopoietic stem cells of aplastic anemia that escape cytotoxic T-cell attack.2018
Author(s)
Espinoza JL, Elbadry MI, Chonabayashi K, Yoshida Y, Katagiri T, Harada K, Nakagawa N, Zaimoku Y, Imi T, Takamatsu H, Ozawa T, Maruyama H, Hassanein HA, Khalifa A Noreldin A, Takenaka K, Akashi K, Hamana H, Kishi H, Akatsuka Y, Nakao S.
-
Journal Title
Blood Adv.
Volume: 2
Pages: 390-400
DOI
Peer Reviewed
-
