2018 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of the defect of DNA damage response in adult T-cell leukemia
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16K09848
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
小林 正行 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (90513820)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | Adult T-cell Leukemia / HTLV-1 / マイクロサテライト不安定性 / 修復異常 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1、HTLV-1ウイルス蛋白HBZによる転写因子NRF-1の阻害によって起こるDNA修復異常の解析 ２、 DNA修復異常がもたらすゲノム不安定性の解析 ３、ATLにおける修復異常に基づいた新規抗がん剤の組み合わせの検討 について我々は研究を進めている。１に関して、我々は修復遺伝子TDP-1がATLで著明に低下していることを以前報告し、この低下に関して転写 因子NRF-1がTDP-1の主要な制御因子であることを見出し、さらにそのNRF-1の制御にHTLV-1のウイルス蛋白であるHBZが関わっていることを発見した。この知見はScientific Reportsにおいて論文掲載がなされた（Sci Rep. 2017 Oct 9;7(1):12849.）。２について我々はウイルス蛋白HBZによりマイクロサテライト不安定性が誘導される知見を得ていたが、本年度は更なる詳細の解析、マイクロサテライト不安定性が誘導される機序について研究を進めた。原因遺伝子としてスクリーニングを行ったところ修復遺伝子MSH2がHBZにより発現低下することを見出した。これらの知見に関しては現在投稿準備中である。3に関しては以前我々が報告したAbacavir（ABC）による抗ATL効果に関しMMFの併用により相乗効果があることが認められた。ABCはGTP類似体であり、ATL細胞のDNAに取り込まれることにより、DNA二本鎖切断を生じさせ細胞死を誘導する。MMFはプリン合成の阻害薬であり、TおよびBリンパ球のGTP産生を選択的かつ可逆的に抑制することにより細胞の増殖を停止させる。それゆえ、MMFによる細胞内GTP濃度を低下がGTP類似体であるABCの取り込み量を増加させ、抗腫瘍効果を増強させると考えられた。これらの知見は第77回日本癌学会学術集会、第5回日本HTLV-1学会学術集会にて報告した。現在投稿準備中。
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