Development of a novel therapy targeting intracellular cholesterol for leukemia

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K09851
• Research Institution: Saga University
• Principal Investigator: 久保田 寧 佐賀大学, 医学部, 講師 (60570413)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: シクロデキストリン / 白血病 / 細胞増殖抑制 / アポトーシス / 細胞周期停止 / 葉酸修飾 / 葉酸修飾 / コレステロール

Outline of Annual Research Achievements

難溶性医薬品の溶媒である2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン (HP-β-CyD) が、慢性骨髄性白血病 (CML) 細胞からコレステロールを引き抜き、CML細胞のみならずCML幹細胞にも抗腫瘍作用を示す可能性を見出した (PLoS One. 2015)。本研究では、HP-β-CyDの作用機序をより明確にするとともに、最近の治療法の進歩に乏しい急性骨髄性白血病 (AML) に対する効果についても検討した。さらに臨床応用に向けて、より高い効果を得るために、葉酸など各種修飾を加えたHP-β-CyD の効果についても調べた。
HP-β-CyDの細胞増殖抑制作用がCMLのみではなく他の白血病細胞株でもみられるのかどうかについて調べた。急性骨髄性白血病細胞株HL-60、急性リンパ性白血病細胞株NALM6、T細胞性白血病細胞株Jurkat、MOLT4、成人T細胞白血病細胞株MT1、MT2それぞれでMTTアッセイを行った。いずれの細胞株もIC50は4－8mMであり、対照として用いた肝細胞より有意に低い濃度であった。次にこれらの細胞がCML細胞株と同様にHP-β-CyD曝露によって細胞周期停止をきたすかどうか調べた。その結果、CML細胞株と同じようにG2/M期で細胞周期が停止することがわかった。急性骨髄性白血病 (AML) 細胞株については、さらにTHP1、SKM1の2株についても細胞増殖抑制、アポトーシス、細胞周期について検討し、同様の作用を示すことがわかった。
また、葉酸修飾HP-β-CyDをCML細胞株やAML細胞株に曝露したところ、従来から使用しているHP-β-CyDの10～20倍の抗腫瘍活性を有することがわかった。また、白血病細胞にオートファジーを惹起し細胞死を誘導している結果が出ている。しかも、これらの作用は葉酸受容体を発現していない細胞には来さないことも確認しており、葉酸受容体を強く発現している腫瘍細胞に対しての葉酸修飾HP-β-CyDの指向性が高まっていることを示しており、白血病細胞標的治療薬剤として有望と考えている。

Research Products

• [Journal Article] Epstein-Barr virus-positive diffuse large B cell lymphoma, not otherwise specified, carrying a t(19;22)(q13;q11) translocation. (2020)
  • Author(s): Yamaguchi K, Kubota Y, Kishimori C, Ohno H, Kidoguchi K, Kizuka-Sano H, Nishioka A, Katsuya H, Ando T, Kimura S.
  • Journal Title: Ann Hematol Volume: 99 Pages: 389-390
  • DOI: 10.1007/s00277-019-03898-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical impact of the CONUT score in patients with multiple myeloma. (2020)
  • Author(s): Okamoto S, Ureshino H, Kidoguchi K, Kusaba K, Kizuka-Sano H, Sano H, Nishioka A, Yamaguchi K, Kamachi K, Itamura H, Yoshimura M, Yokoo M, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kojima K, Kawaguchi A, Sueoka E, Kimura S.
  • Journal Title: Ann Hematol Volume: 99 Pages: 113-119
  • DOI: 10.1007/s00277-019-03844-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Severe infusion reaction, anti-rituximab antibodies and lymphoma. (2020)
  • Author(s): Kidoguchi K, Kubota Y, Kusaba K, Kizuka-Sano H, Yamaguchi K, Nishioka A, Yokoo M, Ando T, Kojima K, Kimura S.
  • Journal Title: QJM Volume: 113 Pages: 273-274
  • DOI: 10.1093/qjmed/hcz296
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reconstitution of NK cells expressing KIR3DL1 is associated with reduced NK cell activity and relapse of CML after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2019)
  • Author(s): Ureshino H, Shindo T, Sano H, Kubota Y, Ando T, Kidoguchi K, Kusaba K, Itamura H, Kojima H, Kusunoki Y, Miyazaki Y, Kojima K, Tanaka H, Saji H, Oshima K, Kimura S.
  • Journal Title: Int J Hematol. 2019 Dec 23 Volume: Dec 23 Pages: －
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02809-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Naked antisense double-stranded DNA oligonucleotide efficiently suppresses BCR-ABL positive leukemic cells. (2019)
  • Author(s): Hoshiko T, Kubota Y, Akisawa T, Watanabe T, Tanigawara K, Yano J, Kimura S.
  • Journal Title: Invest New Drugs Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1007/s10637-019-00862-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Significance of FLT3-tyrosine kinase domain mutation as a prognostic factor for acute myeloid leukemia. (2019)
  • Author(s): Sakaguchi M, Yamaguchi H, Kuboyama M, Najima Y, Usuki K, Ueki T, Oh I, Mori S, Kawata E, Uoshima N, Kobayashi Y, Kako S, Tajika K, Shono K, Kayamori K, Hagihara M, Kanda J, Uchiyama H, Kuroda J, Uchida N, Kubota Y, Kimura S, Kurosawa S, et al
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 110 Pages: 566-574
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02720-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deficiency of stress-associated gene Nupr1 increases bone volume by attenuating differentiation of osteoclasts and enhancing differentiation of osteoblasts. (2019)
  • Author(s): Shiraki M, Xu X, Iovanna JL, Kukita T, Hirata H, Kamohara A, Kubota Y, Miyamoto H, Mawatari M, Kukita A.
  • Journal Title: FASEB J Volume: 33 Pages: 8836-8852
  • DOI: 10.1096/fj.201802322RR
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Primary Chest Wall MYC/BCL6 Double-hit Lymphoma with t (3;7) (q27;p12) and t (8;14) (q24;q32) Translocations. (2019)
  • Author(s): Kamachi K, Kubota Y, Nagaie T, Yamaguchi K, Ogusu S, Kidoguchi K, Kusaba K, Kizuka-Sano H, Nishioka A, Yoshimura M, Yokoo M, Ando T, Kai K, Kojima K, Ohshima K, Sueoka E, Kimura S.
  • Journal Title: Intern Med Volume: 58 Pages: 2073-2077
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2532-18
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical impact of the CONUT score and mogamulizumab in adult T cell leukemia/lymphoma. (2019)
  • Author(s): Ureshino H, Kusaba K, Kidoguchi K, Sano H, Nishioka A, Itamura H, Yoshimura M, Yokoo M, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kojima K, Sueoka E, Kimura S.
  • Journal Title: Ann Hematol Volume: 98 Pages: 465-471
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3502-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acute myeloid leukemia with t(19;21)(q13;q22) and marked eosinophilia. (2019)
  • Author(s): Kubota Y, Kamachi K, Wakayama K, Kitamura H, Yoshihara M, Hisatomi T, Fukushima N, Ichinohe T, Sueoka E, Kimura S.
  • Journal Title: Ann Hematol Volume: 98 Pages: 221-222
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3408-4
• [Presentation] 自己末梢血幹細胞採取不良例に対するplerixafor投与例での採取結果の検討 (2019)
  • Author(s): 久保田寧、山口享祐、末岡榮三朗
  • Organizer: 第66回日本臨床検査医学会学術集会
• [Presentation] 佐賀大学におけるdouble-hit lymphoma, double expressor lymphoma症例の診断と治療について (2019)
  • Author(s): 蒲池和晴、久保田寧
  • Organizer: 第66回日本臨床検査医学会学術集会
• [Presentation] The Presence of Minimal Residual Disease, As Determined By Highly Sensitive Quantitation of NPM1-Mutatation, Provided Powerful Prognostic Information in Acute Myeloid Leukemia (2019)
  • Author(s): Marumo A, Yamaguchi H,Kubota Y, et al
  • Organizer: 61st ASH Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 高力価抗リツキシマブ抗体の産生と重症infusion reactionを伴った濾胞性リンパ腫の1例 (2019)
  • Author(s): 城戸口啓介、久保田寧、草場香那、佐野遥菜、山口享祐、西岡敦二郎、横尾眞子、安藤寿彦、小島研介、木村晋也
  • Organizer: 第327回日本内科学会九州地方会
• [Presentation] BCR-ABL1とCBFB-MYH11を認めた骨髄線維化を伴ったCML急性転化期 (2019)
  • Author(s): 城戸口 啓介, 小島 研介, 横尾 眞子, 草場 香那, 佐野 遥菜, 山口 享祐, 勝屋 弘雄, 久保田 寧, 安藤 寿彦, 木村 晋也
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 2つの異なる免疫表現型を有した初期前駆T細胞性急性リンパ芽球性白血病と考えられた1例 (2019)
  • Author(s): 海野 晃久, 城戸口 啓介, 本田 美穂, 岡崎 智満, 吉原 由利重, 若山 一夫, 川崎 誠司, 横尾 眞子, 久保田 寧, 木村 晋也, 末岡 榮三朗
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Presentation] t(19;22)(q13.1;q11.2)を認めたEBV陽性DLBCLの一例 (2019)
  • Author(s): 山口 享祐, 久保田 寧, 横尾 眞子, 岸森 千幸, 大野 仁嗣, 城戸口 啓介, 草場 香那, 佐野 遥菜, 西岡 敦二郎, 安藤 寿彦, 小島 研介, 木村 晋也
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 超高齢DLBCL患者における臨床学的特徴についての後方視的研究 (2019)
  • Author(s): 西岡 敦二郎, 久保田 寧, 草場 香那, 城戸口 啓介, 佐野 遥菜, 山口 享祐, 蒲池 和晴, 嬉野 博志, 横尾 眞子, 安藤 寿彦, 末岡 榮三朗, 小島 研介, 木村 晋也
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Presentation] FLT3-ITD陽性急性骨髄性白血病を対象とした13番染色体長腕ヘテロ接合性消失の解析 (2019)
  • Author(s): 神田 真志, 脇田 知志, 新井 悠, 名島 悠峰, 臼杵 憲祐, 植木 俊充, 翁 家国, 森 慎一郎, 魚嶋 伸彦, 小林 裕, 賀古 真一, 田近 賢二, 鐘野 勝洋, 栢森 健介, 萩原 政夫, 諫田 淳也, 内山 人二, 黒田 純也, 内田 直之, 久保田 寧ら
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 当院におけるABO亜型の検出状況と臨床への結果報告について (2019)
  • Author(s): 山田麻里江、中尾真実、山田尚友、中村秀明、久保田寧、木村晋也、末岡榮三朗
  • Organizer: 日本輸血・細胞治療学会九州支部例会 第66回総会・第87回例会
• [Presentation] 自己末梢血幹細胞採取1日目の採取不良例に対するplerixafor投与例での採取結果の検討 (2019)
  • Author(s): 山口享祐、久保田寧、山田尚友、山田麻里江、中尾真実、吉原由利重、岡崎智満、海野晃久、本田美穂、横尾眞子、若山一夫、木村晋也、末岡榮三朗
  • Organizer: 第67回日本輸血・細胞治療学会学術総会
• [Presentation] RhD血液型不適合造血幹細胞移植後、移植前の患者血液型となった１例 (2019)
  • Author(s): 山田麻里江、山田尚友、中尾真実、中村秀明、久保田寧、木村晋也、末岡榮三朗
  • Organizer: 第67回日本輸血・細胞治療学会学術総会
• [Presentation] IPEX症候群である生後３か月の児での不規則抗体抗Ｅの産生を認めた一症例 (2019)
  • Author(s): 中尾真実、山田麻里江、山田尚友、古賀大介、西眞範、中村秀明、久保田寧、木村晋也、末岡榮三朗
  • Organizer: 第67回日本輸血・細胞治療学会学術総会
• [Presentation] t(3;7)(q27;p12)及びt(8;14)(q24;q32)転座を有する胸膜原発MYC/BCL6 double-hit lymphomaの1例 (2019)
  • Author(s): 長家聡明，蒲池和晴，久保田寧，山口享祐，横尾眞子，安藤寿彦，甲斐敬太，小島研介，大島孝一，木村晋也
  • Organizer: 第325回日本内科学会九州地方会