2017 Fiscal Year Research-status Report
CALRが関わる造血シグナル伝達と、その破綻による骨髄増殖性腫瘍発症機序の解明
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16K09852
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
幣 光太郎 宮崎大学, 医学部, 助教 (20468028)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 骨髄増殖性腫瘍 / マウスモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨髄増殖性腫瘍(myeloproliferative neoplasms: MPN)に分類される本態性血小板血症(essential thrombocythemia; ET)、原発性骨髄線維症(primary myelofibrosis; PMF)で新たに高頻度の変異が発見されたCalreticulin(CALR)について、その正常造血に果たす役割、および変異型CALRがMPNを発症させる仕組みを解明することを目的とし研究を行った。
In vitro解析では、様々な変異CALR変異体を用いて、変異CALRの活性責任部位の同定を進めている(解析中)。また、糖鎖欠損細胞株を用いた解析によりCALR変異の活性に与える糖鎖修飾の影響を明らかにしつつある（解析中）。
In vivo解析では、マウスCALR塩基配列の一部をCRIPR/Cas9を用いて欠失させ、ヒトと相同的な変異をノックイン(KI)したKIマウスの作成に成功し、KIマウスが血小板増多症を発症することを明らかにした（論文投稿中）。更に、CALRのハプロ不全モデルとしてのhetero KOマウス、及び完全欠損モデルとしての血球特異的なconditional KOマウスの作成に成功した。そして、RNA発現は野生型とマウスと変わらないにも関わらず、タンパク発現が欠損している分子の存在を見出した。これは、CALRのシャペロン機能不全によると考えている。現在、CALR不全は造血幹細胞の機能に影響を与えること、一定の条件化で白血病が高率に発症することよりCALRにはtumor suppressorの機能があることなども明らかにしつつあり、解析を進めている。
また、MPNに対するTYK2蛋白を標的とした新規治療法の可能性や、同疾患におけるHMGA2遺伝子とJAK2の協調について解明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通りに使用するDNAコンストラクト作成、ツールとなる技術の確立、細胞株、組み換えマウスの樹立と解析などを実施することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、in vitro解析では更に詳細に解析を進め、CALR変異によるシグナル伝達活性化の分子メカニズムを明らかにしていく。
in vivo解析では、CALRのハプロ不全マウス、及び血球特異的なconditional KOマウスの解析を進め、見出しつつある表現型のメカニズムについて、解析を加えていく。
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[Journal Article] Thrombohemorrhagic events, disease progression, and survival in polycythemia vera and essential thrombocythemia: a retrospective survey in Miyazaki prefecture, Japan2018
Author(s)
Kamiunten A, Shide K, Kameda T, Sekine M, Kubuki Y, Ito M, Toyama T, Kawano N, Marutsuka K, Maeda K, Takeuchi M, Kawano H, Sato S, Ishizaki J, Akizuki K, Tahira Y, Shimoda H, Hidaka T, Yamashita K, Matsuoka H, Shimoda K.
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Journal Title
Int J Hematol
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hmga2 collaborates with JAK2 V617F in the development of myeloproliferative neoplasms2017
Author(s)
Ueda K, Ikeda K, Ikezoe T, Harada-Shirado K, Ogawa K, Hashimoto Y, Sano T, Ohkawara H, Kimura S, Shichishima-Nakamura A, Nakamura Y, Shikama Y, Mori T, Mason PJ, Bessler M, Morishita S, Komatsu N, Shide K, Shimoda K, Koide S, Aoyama K, Oshima M, Iwama Aand Takeishi Y.
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Journal Title
Blood Advances
Volume: 1
Pages: 1001～1015
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Loss of Tyrosine Kinase 2 Does Not Affect the Severity of Jak2V617F-induced Murine Myeloproliferative Neoplasm2017
Author(s)
Yamaji T, Shide K, Kameda T, Sekine M, Kamiunten A, Hidaka T, Kubuki Y, Shimoda H, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Yamamoto S, Hasuike S,Nagata K and Shimoda K Loss of Tyrosine Kinase 2 Does Not Affect the Severity of Jak2V617F-induced Murine Myeloproliferative Neoplasm
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Journal Title
Anticancer Res
Volume: 37
Pages: 3841-3847
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Murine Calr mutants homologous to human CALR mutants activate STATs, but do not develop MPNs in vivo2017
Author(s)
Shide K, Kameda T, Sekine M, Kamiunten A, Akizuki K, Tahira Y, Hidaka T, Kubuki Y, Honda A, Ikawa M and Shimoda K
Organizer
第79回日本血液学会学術集会
Int'l Joint Research
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