2018 Fiscal Year Annual Research Report
Role of CALR mutation in the pathogenesis of myeloproliferative neoplasms and rogue hematopoietic signaling
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16K09852
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
幣 光太郎 宮崎大学, 医学部, 助教 (20468028)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 骨髄増殖性腫瘍 / 原発性骨髄線維症 / 分子標的療法 / Calreticulin / マウスモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨髄増殖性腫瘍(myeloproliferative neoplasms:MPN)に分類される本態性血小板血症(essential thrombocythemia:ET)、原発性骨髄線維症(primary
myelofibrosis:PMF)で新たに高頻度の変異が発見されたCalreticulin(CALR)について、その正常造血に果たす役割、および変異型CALRがMPNを発症させる仕組みを解明することを目的とし研究を行った。
In vitro解析では、様々な変異CALR変異体を用いて、変異CALRの活性責任部位の同定を進めている。また、糖鎖欠損細胞株を用いた解析によりCALR変異の活性に与える糖鎖修飾の影響を明らかにした(解析中)。
In vivo解析では、マウスCALR塩基配列の一部をCRIPR/Cas9を用いて欠失させ、ヒトと相同的な変異をノックイン(KI)したKIマウスの作成に成功し、KIマウスが血小板増多症を発症することを明らかにした(Blood Cancer J.2019)。更に、CALRのハプロ不全モデルとしてのhetero KOマウス、及び完全欠損モデルとしての血球特異的なconditional KOマウスの作成に成功した。そして、RNA発現は野生型とマウスと変わらないにも関わらず、CALRのシャペロン機能不全によりタンパク発現が欠損している分子の存在を見出した。また、CALR不全は造血幹細胞の機能に影響を与えることを世界で初めて見出した(米国血液学会 2018)。
また、MPNに対するTYK2蛋白を標的とした新規治療法の可能性や(Anticancer Res.2017)、同疾患におけるHMGA2遺伝子とJAK2変異の協調(Blood Adv.2017)、骨髄線維化におけるビタミンDシグナルの役割(Blood.2019)、についても明らかにした。
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[Journal Article] Mice with Calr mutations homologous to human CALR mutations only exhibit mild thrombocytosis2019
Author(s)
Shide K, Kameda T, Kamiunten A, Oji A, Ozono Y, Sekine M, Honda A, Kitanaka A, Akizuki K, Tahira Y, Nakamura K, Hidaka T, Kubuki Y, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Hasuike S, Yamamoto S, Nagata K, Ikawa M, Shimoda K.
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Journal Title
Blood Cancer Journal
Volume: 9
Pages: 42
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Early/prefibrotic primary myelofibrosis in patients who were initially diagnosed with essential thrombocythemia2018
Author(s)
Kamiunten A, Shide K, Kameda T, Ito M, Sekine M, Kubuki Y, Hidaka T, Akizuki K, Tahira Y, Toyama T, Kawano N, Marutsuka K, Maeda K, Takeuchi M, Kawano H, Sato S, Ishizaki J, Shimoda H, Yamashita K, Matsuoka H, Shimoda K.
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Journal Title
International Journal of Hematology
Volume: 108
Pages: 411～415
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Haploinsufficiency of Calr Confers Hematopoietic Stem Cells (HSCs) with a Clonal Advantage over Wild-Type Cells, and, in Setting of Myeloproliferative Neoplasms, Compensates for the Functions of HSCs Impaired By the Calr Mutation2018
Author(s)
Shide K, Kameda T, Kamiunten A, Sekine A, Ozono Y, Yokomizo T, Akizuki K, Tahira Y, Kubuki Y, Hidaka T, Sashida G, Shimoda K
Organizer
American Society of Hematology 60th Annual Meeting, Abstract no. 0097, San Diego CA, 米国,Dec 1. 2018 (口演)
Int'l Joint Research
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[Presentation] TET2 Mutation Associated with Organ Infiltrations in ATLL2018
Author(s)
Kameda T, Shide K, Kamiunten A, Tahira Y, Akizuki K, Sekine M, Hidaka T, Kubuki Y, Hidaka M, Utsunomiya A, Ohshima T, Kataoka K, Ogawa S, Shimoda K
Organizer
American Society of Hematology 60th Annual Meeting, Abstract no. 1345, San Diego CA, 米国,Dec 1. 2018 (ポスター)
Int'l Joint Research
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[Presentation] CALR haploinsufficiency compensate HSC funtion of CALR-del52 transgenic mice2018
Author(s)
Shide K, Kameda T, Kamiunten A, Sekine M, Akizuki K, Tahira Y, Hidaka T, Kubuki Y, Ikawa M, Shimoda K.
Organizer
The 80th Annual Meeting of the Japanese society of Hematology, OS1-13A-5, Osaka, JAPAN, Oct 12.2018 (口演)
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