選択的HDAC class Ⅱa阻害剤による新規多発性骨髄腫治療法の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09853
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 菊地 尚平 札幌医科大学, 医学部, 助教 (80515792)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加藤 淳二 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20244345) ; 宇佐美 信 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (10773377)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: HDAC阻害剤 / アポトーシス

Outline of Annual Research Achievements

まず選択的HDAC Class IIa阻害剤TMP269が、多発性骨髄腫（MM)細胞株MM-1S、RPMIに対して、Death Receptor 5(DR5)誘導効果をもたらすことをWestern blotting法を用いて、確認した。さらに、DR5の誘導により、リガンドであるTRAIL添付下において、細胞増殖抑制効果が増強することをMTTアッセイにより確認し、アポトーシス誘導が増強されることをWestern blotting法により確認した。TMP269による誘導効果は、DR5で効果的で、DR4、FASでは十分ではなかった。FASに関しては、FASLを用いた細胞障害試験でも、細胞増殖抑制効果がみられないことを確認した。また、デコイレセプターであるDcR-2に対しても影響はみられなかった。以上の結果から、TMP269による細胞増殖抑制効果が主にDR5誘導によりもたらされると推測された。
先行論文では、TMP269が、Carfilzomibとの併用下で、ERストレス応答性のアポトーシス誘導効果を介して、細胞増殖抑制効果をもたらすことを報告したが、本研究では、DR5誘導効果を利用し、外因性アポトーシス誘導を効果的に活用することを目的とした。効率的なアポトーシス誘導併用薬として、IAPsにより外因性、内因性アポトーシスを誘導することが効果的と推測した。IAPｓであるBirinapantのMMに対する抗腫瘍効果をMTTアッセイにより検討し、BirinapantがMMに対して、濃度依存性に細胞増殖抑制効果をもたらすことを認めた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

TMP269がDR5を誘導することは、仮説通り実証しえたが、DR5誘導下でのIAP併用により効率的なアポトーシス誘導が得られることを期待したが、併用効果は十分ではなかった。現在、効果的な併用薬をさらに検討している。

Strategy for Future Research Activity

TMP269による細胞増殖抑制効果として、DR5の関与が強く示唆されたが、DR5誘導をさらに効率的に活用した併用薬を見出すことが困難であった。Birinapant以外のIAPsによって、より強力な抗腫瘍効果がみられないかさらに検討予定である。