selective HDAC class IIa inhibition against myeloma

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K09853
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 菊地 尚平 札幌医科大学, 医学部, 助教 (80515792)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加藤 淳二 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20244345) ; 宇佐美 信 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (10773377) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 多発性骨髄腫 / アポトーシス / HDAC阻害剤 / IAP阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

まず選択的HDAC Class IIa阻害剤TMP269が、多発性骨髄腫（MM)細胞株MM-1S、RPMIに対して、Death Receptor 5(DR5)誘導効果をもたらすことをWestern blotting法を用いて、確認した。さらに、DR5の誘導により、リガンドであるTRAIL添付下において、細胞増殖抑制効果が増強することをMTTアッセイにより確認し、アポトーシス誘導が増強されることをWestern blotting法により確認した。TMP269による誘導効果は、DR5で効果的で、DR4、FASでは十分ではなかった。FASに関しては、FASLを用いた細胞障害試験でも、細胞増殖抑制効果がみられないことを確認した。また、デコイレセプターであるDcR-2に対しても影響はみられなかった。以上の結果から、TMP269による細胞増殖抑制効果が主にDR5誘導によりもたらされると推測された。
本研究は、DR5誘導効果を利用し、外因性アポトーシス誘導を効果的に活用することを目的としており、効率的なアポトーシス誘導併用薬として、IAPsにより外因性、内因性アポトーシスを誘導することが効果的と推測した。IAPｓであるBirinapantのMMに対する抗腫瘍効果をMTTアッセイにより検討し、BirinapantがMMに対して、濃度依存性に細胞増殖抑制効果をもたらすことを認めた。さらにBrinapantが、IAPファミリーのうちcIAPではなく、主にXIAPを濃度依存性に発現抑制をもたらすことを確認し、MM細胞におけるIAP阻害剤の効果がおもにXIAP抑制によりもたらされることを示した。
上記結果から、よりXIAP選択制の高いIAP阻害剤であるAZD5582をあらたに阻害剤として使用した。Birinapantと比較し、AZD5582は単独でMM細胞株に対して、より優れた抗腫瘍効果を示した。