2016 Fiscal Year Research-status Report
変異CALR遺伝子によるサイトカイン受容体活性化の分子基盤の解明
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16K09859
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
荒木 真理人 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80613843)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森下 総司 順天堂大学, 医学部, 助教 (10635866)
小松 則夫 順天堂大学, 医学部, 教授 (50186798)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | calreticulin / thrombopoietin / 骨髄増殖性腫瘍 / MPL |
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| Outline of Annual Research Achievements |
フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍(MPN)は、造血幹細胞の異常によって一系統以上の骨髄性細胞のクロ―ナルな増殖をきたす血液疾患である。2005年に、MPN患者において、サイトカイン受容体シグナル伝達において中心的な役割を果たす、チロシンキナーゼJAK2を恒常的に活性化する変異が見出された。この発見により、少なくともJAK2変異を有するMPN患者では、サイトカインシグナル伝達系の機能亢進によりMPNが発症していることが強く示唆され、その後のJAK2阻害薬の開発と、MPN患者への使用へと結びついた。しかしJAK2阻害薬は、患者の全身症状や脾腫を改善するものの、腫瘍細胞を完全に排除することができないことから根治に至らない。MPNの根本的な治療法としては、骨髄移植があるが、治療関連死のリスクや、移植不適応症例が多いことなどから、実際に移植の行われる症例はごくわずかである。これらのことから、MPN発症メカニズムの理解に基づき、完治を目指す新たな治療戦略の開発が望まれている。本研究課題では、MPNの新規治療戦略の立案に必要な骨髄増殖性腫瘍発症の分子基盤を明らかにすることを目的として、MPN患者の一部に共通して見出される、機能不明のCALR遺伝子変異によるMPN発症メカニズムの解明に取り組んでいる。これまでに、変異型CALR遺伝子をUT-7/TPO細胞に導入し、細胞がサイトカイン非依存性に増殖すること、このような腫瘍性増殖にTPO受容体MPLが必須であること、変異型CALR蛋白質がMPLと相互作用すること、さらには、その相互作用が変異型CALRに特異的に存在するカルボキシル末端のアミノ酸配列に依存して生じることを明らかにした。これらにより変異型CALRがどのような分子と協調して細胞を腫瘍化していることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
変異型CALR遺伝子がサイトカイン非依存性の細胞増殖を引き起こすこと、MPLと協調的に働くことを見出し、論文として報告をしたことから、研究は当初の計画以上に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、変異型CALR遺伝子が、どのようにしてMPLと相互作用し、下流シグナルの活性化を引き起こしているのか、さらに詳細な分子メカニズムを解明していく予定である。
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| Causes of Carryover |
予定していた一部の試薬の購入を見送ったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究の進捗に合わせて、試薬を購入する予定。
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[Presentation] Mutant Calreticulin activates the thrombopoietin receptor in myeloproliferative neoplasms.2016
Author(s)
Araki M, Yang Y, Masubuchi N, Hironaka Y, Takei H, Morishita S, Mizukami Y, Kan S, Shirane S, Edahiro Y, Sunami Y, Ohsaka A, Komatsu N.
Organizer
第78回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
横浜
Year and Date
2016-10-13 – 2016-10-15
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[Presentation] Modeling MPN phenotypes in vitro by using iPSC harboring CALR ins5 mutation.2016
Author(s)
Takei H, Masubuchi N, Mano S, Araki M, Morishita S, Mizukami Y, Kan S, Edahiro Y, Sunami Y, Hironaka Y, Endo H, Nakamura S, Eto K, Ohsaka A, Komatsu N.
Organizer
第78回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
横浜
Year and Date
2016-10-13 – 2016-10-15
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[Presentation] Activation of the thrombopoietin receptor by mutant calreticulin in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms.2016
Author(s)
Araki M, Yang Y, Masubuchi N, Hironaka Y, Takei H, Morishita S, Mizukami Y, Kan S, Shirane S, Edahiro Y, Sunami Y, Ohsaka A, Komatsu N.
Organizer
21st Congress of the European Hematology Association.
Place of Presentation
Copenhagen, Denmark
Year and Date
2016-06-09 – 2016-06-12
Int'l Joint Research
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