2016 Fiscal Year Research-status Report
未分化造血細胞の異常に起因する多発性骨髄腫の新たな発生機構についての解析
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16K09862
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
田中 宏和 近畿大学, 医学部, 講師 (40360846)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松村 到 近畿大学, 医学部, 教授 (00294083)
頼 晋也 近畿大学, 医学部, 講師 (70460855) [Withdrawn]
森田 泰慶 近畿大学, 医学部, 講師 (80411594)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / 幹細胞 / 分子標的 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多発性骨髄腫（MM）に対する治療成績は、プロテオソーム阻害薬や免疫調節薬などの新規薬剤の導入により明らかに改善してきた。しかしながら、多くの症例で再発が認められることから、疾患のヒエラルキーの頂点にあるMM 幹細胞は治療抵抗性であり、治療後も体内に残存していると考えられる。本研究では、MM の根絶に向けた取り組みとして、未分化な造血細胞分画から、表面分子と疾患特異的に発現する遺伝子プロファイルをもとにMM 幹細胞を同定し、その生物学的・分子遺伝学的な特性や生体内動態を解析する。さらに、MM 幹細胞の増殖、生存あるいは薬剤耐性に必須の分子を標的とした新規治療法の開発基盤を確立することを目的としている。
本年度は、治療抵抗性の3症例を対象に未分化MM細胞の同定を試みた。幹細胞を特徴づける休止期（side population, SP）にある骨髄腫(MM)細胞の表面抗原の発現をsingle cell PCR法にて解析した結果、SPMM細胞に共通して特異的に発現する分子を同定した。これらの分子を発現しないMM細胞は、メチルセルロース培地でのコロニー形成を認めなかったのに対して、発現するMM細胞では、形態的にも、また免疫組織化学的にも均一な細胞からなるMMコロニーの形成を有意に認め、より未分化であると考えられた。興味深いことに、症例特異的に認められる遺伝子変異が、成熟MM細胞だけでなく、同定した未分化なMM細胞においてもすでに認められ、病態形成に寄与していると推察された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成28年度以降の計画として、1. 症例特異的なfounder mutation、および増幅遺伝子の同定、2. 遺伝子変異、染色体異常を有する未分化細胞分画の同定、3. MM 幹細胞特異的な表面抗原の同定を予定した。ほぼ計画通りに研究を遂行できていると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度は、抽出した表面マーカーを用いて、初発時、さらには治療後に残存するMM 幹細胞の特性解析を行う。具体的には、MM 幹細胞を患者骨髄より分離し、免疫不全マウスへの移植によりクローナルなB 細胞集団の出現の有無、M 蛋白の産生の有無を観察する。さらに、MM 幹細胞における遺伝子発現解析を行い、正常カウンターパートと比較することで、MM 発症、病態に関わる分子を同定する。同様に、同一症例における治療前のMM 幹細胞と治療中に残存するMM 幹細胞を分離し、各々の遺伝子発現プロファイルを比較検討することで、MM 幹細胞の生体内での維持（薬剤抵抗性など）に関わる分子を同定する。
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| Causes of Carryover |
本年度分は、主に試薬の購入に充当する費用として算出していたが、予定よりも少額に収まったため、次年度に繰り越すこととした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度以降の遺伝子、タンパクの発現解析などに必要な試薬、細胞をFACSで単離するための抗体、実験動物等に研究費を使用する予定である。
また国内、国外の学会における旅費、論文投稿料にも使用する予定である。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Second primary malignancies among patients with myeloma-related-diseases in the KMF database.2016
Author(s)
Kosugi S, Shibayama H, Nakatani E, Kida T, Ohta K, Kaneko H, Yagi H, Tanaka H, Fuchida S, Nakaya A, Kobayashi M, Kuroda J, Kamitsuji Y, Uoshima N, Adachi Y, Tsudo M, Shimazaki C, Nomura S, Hino M, Matsumura I, Taniwaki M, Kanakura Y, Takaori-Kondo A.
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Journal Title
Rinsho Ketsueki
Volume: 57
Pages: 839-847
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] ESAM is a novel human hematopoietic stem cell marker associated with a subset of human leukemias.2016
Author(s)
Ishibashi T, Yokota T, Tanaka H, Ichii M, Sudo T, Satoh Y, Doi Y, Ueda T, Tanimura A, Hamanaka Y, Ezoe S, Shibayama H, Oritani K, Kanakura Y.
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Journal Title
Exp Hematol.
Volume: 44
Pages: 269-291
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Azacitidine for patients with low-risk MDS after organ transplantation: a report of two cases2016
Author(s)
Hiroaki Inoue, Yasuyoshi Morita, Shinya Rai, Hiroaki Kakutani, Yasuyo Ohyama, Yasuhiro Taniguchi, Hirokazu Tanaka, Takahiro Shimada, Yoichi Tatsumi, Takashi Ashida, Itaru Matsumura
Organizer
第78回 日本血液学会学術集会
Place of Presentation
横浜市 パシフィコ横浜
Year and Date
2016-10-13 – 2016-10-15
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