2017 Fiscal Year Research-status Report
サーチュインを標的とする新規低分子化合物による白血病治療法の開発
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16K09863
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
小迫 知弘 福岡大学, 薬学部, 准教授 (40398300)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ATL / Sirtuin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
成人T細胞白血病（ATL）は、レトロウイルスであるヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV-1）がCD4陽性T細胞に感染した後、約40年の潜伏期間を経て発症する。一方、SIRT2は、α-チューブリン、FOXO及びヒストンなどを基質として、NAD+依存的にこれらを脱アセチル化することで細胞周期やアポトーシスなどの生命機能に関与している。これまで、SIRT2阻害剤は、神経膠腫細胞やHeLa細胞においてアポトーシスを誘導することが報告されている。本研究では、新規合成した低分子のSIRT2阻害剤であるNCO-90/141による白血病細胞株の細胞死について検討した。
NCO-90/141処理により白血病細胞株の生存率が有意に低下すると共に、AnnexinV陽性細胞の増加とDNAの断片化が確認された。またカスパーゼ-3，8，9の活性化が認められたことから、NCO-90/141はアポトーシスを介して白血病細胞株の細胞死を誘導することが示唆された。一方、汎カスパーゼ阻害剤のZ-VAD-FMKは、NCO-90/141による細胞生存率の低下を抑制しなかった。更にNCO-90/141処理によりオートファゴソームの蓄積が認められたことから、NCO-90/141によるカスパーゼ非依存的細胞死が示唆された。以上の結果より、新規SIRT2阻害剤であるNCO-90/141は、白血病細胞株においてカスパーゼの活性化を介する経路と、オートファジーを介する経路を同時に誘導して細胞死を起こすことが示唆された。更に、ATLモデルマウスにおいて、NCO-90/141は腫瘍細胞の臓器浸潤を抑制した。今後、SIRT7阻害剤での細胞死のメカニズム及びATL細胞における検討を行い、本薬剤の臨床応用に対する可能性を探索したい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
以下の２つの目標に対して、おおむね遂行することができたため。
目標①：In vitro及びex vivoにおける新規SIRT2及びSIRT7阻害剤の白血病細胞増殖抑制及び抗腫瘍効果
目標②：In vivoにおける新規サーチュイン阻害剤の抗腫瘍効果
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| Strategy for Future Research Activity |
目標①In vitro及びex vivoにおける新規SIRT2及びSIRT7阻害剤の白血病細胞増殖抑：SIRT7阻害剤を用いた検討が未実行である。SIRT2阻害剤での検討が予定通り遂行できたため、準備出来次第とりくめるように、SIRT2阻害剤での検討を先行して遂行したい。
目標②In vivoにおける新規サーチュイン阻害剤の抗腫瘍効果：新規SIRT7阻害剤での検討を遂行する。可能であればHTLV-1プロウイルス量もあわせて検討したい。
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| Causes of Carryover |
（理由）
マウスを用いたin vivoの実験において、マウスの使用匹数が当初の計画より少なかったため、次年度以降に使用する予定である。
（使用計画）
前年度、予定通り遂行できなかったマウスの飼育管理に使用する。
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