2018 Fiscal Year Annual Research Report
Novel small-molecule sirtuin inhibitors induce cell apoptic death in leukemia cells
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16K09863
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
小迫 知弘 福岡大学, 薬学部, 准教授 (40398300)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ATL / Sirtuin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
成人T細胞白血病（ATL）は、レトロウイルスであるヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV-1）の感染後、約40年の潜伏期間を経て発症する。一方、SIRT2は、α-チューブリン、FOXO及びヒストンなどを基質として、NAD+依存的にこれらを脱アセチル化することで細胞周期やアポトーシスなどの生命機能に関与している。これまで、SIRT2阻害剤は、神経膠腫細胞やHeLa細胞においてアポトーシスを誘導することが報告されている。本研究では、新規合成した低分子のSIRT2阻害剤であるNCO-90/141による白血病細胞株の細胞死について検討した。
NCO-90/141処理により白血病細胞株の生存率が有意に低下すると共に、AnnexinV陽性細胞の増加とDNAの断片化が確認された。またカスパーゼ-3，8，9の活性化が認められたことから、NCO-90/141はアポトーシスを介して白血病細胞株の細胞死を誘導することが示唆された。一方、汎カスパーゼ阻害剤のZ-VAD-FMKは、NCO-90/141による細胞生存率の低下を抑制しなかった。更にNCO-90/141処理によりオートファゴソームの蓄積が認められたことから、NCO-90/141によるカスパーゼ非依存的細胞死（CICD）が示唆された。以上の結果より、新規選択的SIRT2阻害剤であるNCO-90/141は、白血病細胞株においてカスパーゼの活性化を介する経路と、オートファジーを介する経路を同時に誘導して細胞死を起こすことが示唆された。NCO-90/141以外の選択的SIRT2阻害剤が、カスパーゼ依存的またはオートファジーを伴うCICDによる細胞増殖阻害効果を示す知見はない。また、SIRT2を標的とした薬剤は臨床応用されていないため、NCO-90/141の患者細胞およびマウスでの更なる検討が、がんに対する新規治療法に繋がる一助となると考えられる。
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[Journal Article] The small molecule STF-62247 induces apoptotic and autophagic cell death in leukemic cells2018
Author(s)
Kozako T*, Sato K*, Uchida Y, Kato N, Aikawa A, Ogata K, Kamimura H, Uemura H, Yoshimitsu M, Ishitsuka K, Higaki Y, Tanaka H, Honda SI, Soeda S. (*: Co-first authors)
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 9
Pages: 27645-27655
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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