悪性リンパ腫でのエピジェネティクス関連遺伝子異常とNFkBシグナルとの関係

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09865
• Research Institution: International University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 小林 幸夫 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (50240734)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 野本 順子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 研究員 (30601322) ; 福原 傑 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (70445295) ; 棟方 理 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (80601319) ; 前島 亜希子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (90342906)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: びまん性大細胞Bリンパ腫 / 晩期再発 / 免疫サーベイランス

Outline of Annual Research Achievements

悪性リンパ腫で、ターゲットシークエンスを行った。
対象は1997年～2012年の間に限局期de novo DLBCLと診断された339人のうち、診断後5年以降に再発した (late relapse) 21人とし、免疫染色を行った。PD-L1とPAX5の2重染色、MYC、PD-1、CD163、cell of originの決定を行った。
初発時の免疫染色によるcell of originはnon-GCB typeが70%とであった。進行期かつ複数の節外病変を有するパターンでのlate relapseが特徴的であった。21人中2人はlow-grade B-cell lymphoma (濾胞性リンパ腫、MALTリンパ腫) として、1人はDLBCLとlow-grade B-cell lymphoma (濾胞性リンパ腫) とのcompositeの組織型で再発していた。興味深い点はlate relapse時に2人が腫瘍にPD-L1陽性 (初発時は陰性) を示し、そのうち1人はFISHで9p24のgainを認めたことである。また、5人がlate relapse時にMYCの陽性化を認め、全員がstage IV期で再発していた。
ターゲットシークエンスは、計18の対検体で解析可能であった。そのうち、9対ではMYD88, CD79B, RHOA, TNFRSF14, PIM,MLL2, CREBBP, PRDM1, MEF2Bが共通で、初発時のみ、再発時のみに遺伝子変異がが加わっていた。他の９対では、免疫グロブリンの共通再構成を見つけられたにもかかわらず、共通の遺伝子変異がなく、パネルに含まれていなかった「ドライバー」遺伝子の変異を検出出来なかったことが考えられた。
late relapseは不均一であり、多くはnon-GCBタイプで、サブクローンによる。明らかに、別クローンであるものが含まれる。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

免疫遺伝子再構成でのクローンの同一性を最初に調べたがlate relapseであり、得られたDNAの質、特に過去の検体の質が悪く、検討できた対検体は思ったより少なくなってしまった。
しかし、ターゲットシークエンスでは、そのような検体でも解析可能であったため、計18対で意味がありそうな結果が出てきている。
研究者の所属先異動もにより、多少の遅れにつながった。

Strategy for Future Research Activity

VDJ再構成をNGSで検討できないかと考えている。PCR法の限界で、増幅されないDNAでも、NGSによるターゲットシークエンスでは変異遺伝子が検討出来た対サンプルがあったためである。リンパ性腫瘍では抗原受容体遺伝子再構成の解析はまず、最初におこなうべきである。

Causes of Carryover

申請者異動により、研究費の執行が遅れた。
旧所属先の所属研究者の使用予定として、論文化のための費用として使用される。

Research Products

• [Journal Article] Double-Expressor Lymphoma Is Associated with Poor Outcomes after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (2018)
  • Author(s): Kawashima, I. Inamoto, Y. Maeshima, A. M. Nomoto, J. Tajima, K. Honda, T. Shichijo, T. Kawajiri, A. Takemura, T. Onishi, A. Ito, A. Tanaka, T. Fuji, S. Kurosawa, S. Kim, S. W. Maruyama, D. Tobinai, K. Kobayashi, Y. Fukuda, T.
  • Journal Title: Biol Blood Marrow Transplant Volume: 24 Pages: 294-399
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.10.013
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High-dose methotrexate therapy significantly improved survival of adult acute lymphoblastic leukemia: a phase III study by JALSG (2018)
  • Author(s): Sakura T、Hayakawa F、Sugiura I、Murayama T、Imai K、Usui N、Fujisawa S、Yamauchi T、Yujiri T、Kakihana K、Ito Y、Kanamori H、Ueda Y、Miyata Y、Kurokawa M、Asou N、Ohnishi K、Ohtake S、Kobayashi Y、Matsuo K、Kiyoi H、Miyazaki Y、Naoe T
  • Journal Title: Leukemia Volume: 32 Pages: 626～632
  • DOI: 10.1038/leu.2017.283
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Partial deletion of the ALK gene in ALK-positive anaplastic large cell lymphoma (2018)
  • Author(s): Fukuhara Suguru、Nomoto Junko、Kim Sung-Won、Taniguchi Hirokazu、Miyagi Maeshima Akiko、Tobinai Kensei、Kobayashi Yukio
  • Journal Title: Hematological Oncology Volume: 36 Pages: 150～158
  • DOI: 10.1002/hon.2455
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Frequent somatic mutations in epigenetic regulators in newly diagnosed chronic myeloid leukemia (2017)
  • Author(s): Togasaki E、Kobayashi Y、Miyazaki Y、Miyano S、Ogawa S、Matsumura I、Nakaseko C、Naoe T
  • Journal Title: Blood Cancer Journal Volume: 7 Pages: e559～e559
  • DOI: 10.1038/bcj.2017.36
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Azacitidine-induced acute lung injury in a patient with therapy-related myelodysplastic syndrome (2017)
  • Author(s): Makita Shinichi、Munakata Wataru、Watabe Daisuke、Maeshima Akiko Miyagi、Taniguchi Hirokazu、Toyoda Kosuke、Yamauchi Nobuhiko、Fukuhara Suguru、Maruyama Dai、Kobayashi Yukio、Tobinai Kensei
  • Journal Title: Journal of International Medical Research Volume: 45 Pages: 886～893
  • DOI: 10.1177/0300060517698331
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of clinicopathologic characteristics of gastric follicular lymphomas and duodenal follicular lymphomas (2017)
  • Author(s): Maeshima Akiko Miyagi、Taniguchi Hirokazu、Suzuki Tomotaka、Yuda Sayako、Toyoda Kosuke、Yamauchi Nobuhiko、Makita Shinichi、Fukuhara Suguru、Munakata Wataru、Maruyama Dai、Kobayashi Yukio、Saito Yutaka、Tobinai Kensei
  • Journal Title: Human Pathology Volume: 65 Pages: 201～208
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2017.04.025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mogamulizumab for relapsed adult T-cell leukemia-lymphoma: Updated follow-up analysis of phase I and II studies (2017)
  • Author(s): Ishida Takashi、Utsunomiya Atae、Jo Tatsuro、Yamamoto Kazuhito、Kato Koji、Yoshida Shinichiro、Takemoto Shigeki、Suzushima Hitoshi、Kobayashi Yukio、Imaizumi Yoshitaka、Yoshimura Kenichi、Kawamura Kouichi、Takahashi Takeshi、Tobinai Kensei、Ueda Ryuzo
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 108 Pages: 2022～2029
  • DOI: 10.1111/cas.13343
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Distribution of malignant lymphomas in the anterior mediastinum: a single-institution study of 76 cases in Japan, 1997?2016 (2017)
  • Author(s): Maeshima Akiko Miyagi、Taniguchi Hirokazu、Suzuki Tomotaka、Yuda Sayako、Toyoda Kosuke、Yamauchi Nobuhiko、Makita Shinichi、Fukuhara Suguru、Munakata Wataru、Maruyama Dai、Kobayashi Yukio、Tobinai Kensei
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 106 Pages: 675～680
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2331-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prolonged lymphocytopenia after bendamustine therapy in patients with relapsed or refractory indolent B-cell and mantle cell lymphoma (2017)
  • Author(s): Saito H、Maruyama D、Maeshima A M、Makita S、Kitahara H、Miyamoto K、Fukuhara S、Munakata W、Suzuki T、Kobayashi Y、Taniguchi H、Tobinai K
  • Journal Title: Blood Cancer Journal Volume: 7 Pages: e620～e620
  • DOI: 10.1038/bcj.2017.100
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A new peptide vaccine OCV-501: in vitro pharmacology and phase 1 study in patients with acute myeloid leukemia (2017)
  • Author(s): Kobayashi Yukio、Sakura Toru、Miyawaki Shuichi、Toga Kazuyuki、Sogo Shinji、Heike Yuji
  • Journal Title: Cancer Immunology, Immunotherapy Volume: 66 Pages: 851～863
  • DOI: 10.1007/s00262-017-1981-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Treatments and Outcomes of Patients With Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma Diagnosed Between 2000 and 2013: A Cooperative Study in Japan (2017)
  • Author(s): Yamaguchi M、Suzuki R、Oguchi M、Asano N、Amaki J、Akiba T、Maeda T、Itasaka S、Kubota N、Saito Y、Kobayashi Y、Itami J、Ueda K、Miyazaki K、Ii N、Tomita N、Sekiguchi Na、Takizawa J、Saito B、Murayama T、Ando T、Wada H、Hyo Rie、Ejima Y、Hasegawa M、Katayama N
  • Journal Title: Journal of Clinical Oncology Volume: 35 Pages: 32～39
  • DOI: 10.1200/jco.2016.68.1619
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Characterization of MALT lymphoma with t(11;18): long-term follow-up (2018)
  • Author(s): K. Toyoda, AM. Maeshima, J. Nomoto, T. Suzuki, S. Yuda, N. Yamauchi, H. Taniguchi, S. Makita, S. Fukuhara, W. Munakata, D. Maruyama, K. Tobinai1 and Y. Kobayashi1
  • Organizer: EHA
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Comparison of Genetic Profiling of Primary Central Nervous System (CNS) Lymphoma before and after Extra-CNS Relapse (2017)
  • Author(s): Kosuke Toyoda, Junko Nomoto, Yasuji Miyakita, Yoshitaka Narita, Akiko Miyagi Maeshima, Nobuhiko Yamauchi, Suguru Fukuhara, Wataru Munakata, Dai Maruyama, Kensei Tobinai and Yukio Kobayashi
  • Organizer: Blood 2017 130:5135
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 2.Impact of the Double Expression of MYC and BCL2 on Outcomes of Primary Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma Following R-CHOP Chemoimmunotherapy (2017)
  • Author(s): Tomotaka Suzuki, Dai Maruyama, Akiko Miyagi Maeshima, Kinuko Tajima, Yuta Ito, ShunsukeHatta, Sayako Yuda, Shinichi Makita, Suguru Fukuhara, Wataru Munakata, Tatsuya Suzuki, Hirokazu Taniguchi, Yukio Kobayashi, Koji Izutsu and Kensei Tobinai
  • Organizer: Blood 2017 130:2846
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 3.Improved Prognosis of Extranodal NK/T-Cell Lymphoma, Nasal Type (ENKL) of Nasal Origin but Not Extranasal Origin: An Analysis of NKEA Study (2017)
  • Author(s): M Yamaguchi, R Suzuki, K Miyazaki, J Amaki, J Takizawa, N Sekiguchi, S Inagaki, N Tomita, H Wada, Y Kobayashi, N Niitsu, T Ando, T Maeda, B Saito, H Matsuoka, R Sakai, N Kubota, Y Masaki, N Asano, M Oguchi and Ni Katayama
  • Organizer: Blood 2017 130:1518
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 4.Tamibarotene As Maintenance Therapy for Acute Promyelocytic Leukemia Improved Long Term Relapse-Free Survival: 7-Year Results from a Randomized Controlled Trial, JALSG-APL204 (2017)
  • Author(s): A Takeshita, N Asou, M Yanada, T Sakura, Y Ueda, M Sawa, N Dobashi, M Onizuka, Y Taniguchi, M Nakagawa, S Tamaki, M Hagihara, K Fujimaki, H Furumaki, H Fujita, N Usui, Y Kobayashi, H Kiyoi, S Ohtake, Y Atsuta, I Matsumura, T Naoe and Y Miyazaki
  • Organizer: Blood 2017 130:642
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Phase I Clinical Study of Intravenous Rigosertib in Japanese Patients with Myelodysplastic Syndromes(MDS) (2017)
  • Author(s): Kobayashi Y, et al.
  • Organizer: 日本血液学会