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2016 Fiscal Year Research-status Report

STAPアダプター分子群による免疫調節・腫瘍化シグナル制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 16K09872
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

織谷 健司  大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (70324762)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 前田 哲生  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (00403064)
金倉 譲  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
一井 倫子  大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座助教 (30633010)
戸田 淳  大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (90770834)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
KeywordsSTAP / アダプター蛋白 / シグナル伝達 / T細胞受容体 / 免疫応答 / 慢性骨髄性白血病
Outline of Annual Research Achievements

Signal Transducing adaptor protein-2 (STAP-2)を過剰発現させたJurkat Tリンパ腫細胞株は、野生型細胞株と比較して、T細胞受容体(TCR)刺激後に認められるZAP-70やPLC-gammma1の活性化およびNFAT転写活性やIL-2産生の誘導が著明に亢進していた。そのメカニズムとして、STAP-2がLCKやCD3 ITAMドメインと直接結合することで両者の機能的相互作用を強化することを見出した。さらに、STAP-2によるTCRシグナル増強効果の生体内での意義も解析した。T細胞依存性の自己免疫疾患モデルであるEAE (Experimental autoimmune encephalomyelitis)において、STAP-2トランスジェニックマウスは、野生型マウスと比較して、より早期に発症するとともに激しい臨床症状を示した。
STAP-2は、慢性骨髄性白血病(CML)原因遺伝子変異であるBCR-ABLと結合し、BCR-ABL自己リン酸化およびその下流シグナルを促進する。STAP-2欠損あるいは野生型造血幹細胞にBCR-ABL遺伝子を導入した後に移植実験を行った結果、CML発症までの期間がSTAP-2の有無と関係することを見出した。
以上、免疫応答や腫瘍形成におけるSTAP-2の役割を証明するとともに、その分子的メカニズムを明らかにした。
加えて、マウスGVHDモデル実験系の確立およびSTAP-1/STAP-2ダブルノックアウトマウスの樹立にも成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

STAP-2の作用メカニズムおよび生体内意義に関する知見を蓄積できた。また、種々の疾患モデル実験を通じて、STAP-2人為的操作による治療対象候補疾患を徐々にではあるが示すこともできた。
STAPファミリーにはSTAP-1とSTAP-2が属する。両者は類似の構造を有しているが、発現する細胞・臓器が異なっている。既に保持しているSTAP-1-, STAP-2-ノックアウトマウスを掛け合わせることで、STAP-1/2ダブルノックアウトマウスの作製にも成功した。

Strategy for Future Research Activity

STAP-1/2ダブルノックアウトマウスを用いることで、STAPファミリー全体での生体内意義を明らかにしていく。その結果から、STAP阻害剤・作動薬開発に繋げていきたい。
STAP-2は、免疫応答・炎症反応・腫瘍化過程において重要な役割を持っている。立体構造の決定をはじめとしてSTAP阻害剤・作動薬の開発を目指して研究を進めていく。また、企業との提携も模索する。

  • Research Products

    (6 results)

All 2016 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Endothelial Cell-Selective Adhesion Molecule Expression in Hematopoietic Stem/Progenitor Cells Is Essential for Erythropoiesis Recovery after Bone Marrow Injury.2016

    • Author(s)
      Sudo T et al
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 11(4) Pages: e0154189

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0154189

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A New STAT3-binding Partner, ARL3, Enhances the Phosphorylation and Nuclear Accumulation of STAT3.2016

    • Author(s)
      Togi S et al
    • Journal Title

      FEBS Lett

      Volume: 590(6) Pages: 808-818

    • DOI

      10.1002/1873-3468.12119

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] ESAM is a novel human hematopoietic stem cell marker associated with a subset of human leukemias.2016

    • Author(s)
      Ishibashi T et al
    • Journal Title

      Exp Hematol

      Volume: 44(4) Pages: 269-281

    • DOI

      10.1016/j.exphem.2015.12.010

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] T細胞活性化及び免疫応答におけるSTAP-2の機能解析2016

    • Author(s)
      齋藤 浩大、織谷健司 他
    • Organizer
      第39回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 (神奈川県、横浜市)
    • Year and Date
      2016-11-30 – 2016-12-02
  • [Presentation] STAP-2によるTCRシグナル及び免疫応答制御機構の解明2016

    • Author(s)
      齋藤 浩大、織谷健司 他
    • Organizer
      第53回日本生化学会北海道支部例会
    • Place of Presentation
      鈴木章ホール (北海道、札幌市)
    • Year and Date
      2016-07-08
  • [Remarks] 血液・腫瘍内科学ホームページ

    • URL

      http://www.hematology.pro

URL: 

Published: 2018-01-16  

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