STAPアダプター分子群による免疫調節・腫瘍化シグナル制御機構の解明

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09872
• Research Institution: International University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 織谷 健司 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (70324762)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前田 哲生 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (00403064) ; 金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489) ; 一井 倫子 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座助教 (30633010) ; 戸田 淳 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (90770834)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: STAP / アダプター蛋白 / シグナル伝達 / 免疫応答 / 炎症反応 / 腫瘍化 / GVHD / 慢性骨髄性白血病

Outline of Annual Research Achievements

Signal Transducing adaptor protein (STAP)は、STAP1とSTAP2が存在し、アダプター蛋白としてシグナル伝達分子機能を制御する。STAP-2は、前立腺癌細胞に強く発現しており、EGF受容体と結合することでc-CBL依存的EGFR蛋白分解を抑制することを明らかにした（J Biol Chem, 2017）。STAP-2発現を低下させたDU145細胞株は、EGFR蛋白量が低下し、その下流シグナルが減弱していた。また、STAP2がT細胞遊走の鍵分子であるprotein tyrosine kinase 2 (Pyk2)と結合することも見出した（BBRC, 2017）。STAP2がPyk2リン酸化を促進させることで、SDF-1/CXCR4誘導T細胞誘導を亢進させた。
STAP2は、LCKやCD3 ITAMドメインと直接結合することで両者の機能的相互作用を強化することを見出した（未発表）。T細胞依存性の自己免疫疾患モデルであるExperimental autoimmune encephalomyelitisにおいて、STAP2トランスジェニックマウスは、野生型マウスと比較して、より早期に発症するとともに臨床症状も激しかった。また、STAP1を過剰発現する骨髄細胞を移植されたレシピエンマウスでは強いcGVHDを発症したことから、STAP-1が宿主反応Tリンパ球negative selectionに関わる可能性を見出した（未発表）。さらに、STAP欠損／野生型造血幹細胞にBCR-ABL遺伝子を導入した後に移植実験を行った結果、慢性骨髄性白血病発症までの期間がSTAPの有無と関係することを見出した（未発表）。
以上、腫瘍化・炎症／免疫反応におけるSTAP蛋白の役割を明らかにすることで、STAP蛋白を標的とした治療対象疾患／病態を絞り込むことができた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

STAP蛋白の新しい作用メカニズムおよび病因・病態形成に関わる役割を明らかにできた。また、種々の疾患モデル実験を通じて、STAP人為的操作による治療対象候補疾患を示すこともできた。即ち、STAP阻害剤が開発できれば、免疫調節・抗炎症作用から自己免疫疾患や移植後GVHD治療薬として、抗腫瘍効果から慢性骨髄性白血病・乳がん・前立腺癌治療薬として期待できる。

Strategy for Future Research Activity

STAP蛋白は、免疫応答・炎症反応・腫瘍化過程において重要な役割を持っている。現在までに、STAP蛋白を標的とした治療対象疾患／病態も明らかとなってきた。今後、立体構造の決定をはじめとしてSTAP阻害剤の開発を目指して研究を進めていく。そのため、企業との提携も模索しており、数社と交渉中である。
研究分担者である大阪大学大学院医学系研究科の金倉譲・一井倫子・戸田淳らと協力して研究を進めていく。定期的に、研究打ち合わせを大阪で行う。

Causes of Carryover

平成29年4月に、大阪大学大学院医学系研究科から国際医療福祉大学へ赴任した。実験施設の立ち上げや体制整備に時間を要した。
繰り越し分は、次年度の研究試薬購入のために使用する。

Research Products

• [Journal Article] Effect of ruxolitinib therapy on the quality-of-life of Japanese patients with myelofibrosis. (2018)
  • Author(s): Oritani K, Ohishi K, Okamoto S, Kirito K, Komatsu N, Tauchi T, Handa H, Saito S, Takenaka K, Shimoda K, Okada H, Amagasaki T, Wakase S, Shimozuma K, Akashi K
  • Journal Title: Curr Med Res Opin Volume: 34(3) Pages: 531-537
  • DOI: 10.1080/03007995.2017.1415874
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Evaluation of the dose and efficacy of ruxolitinib in Japanese patients with myelofibrosis. (2018)
  • Author(s): Kirito K, Okamoto S, Ohishi K, Tauchi T, Handa H, Saito S, Takenaka K, Shimoda K, Oritani K, Akashi K, Okada H, Amagasaki T, Suzuki K, Yonezu T, Komatsu N
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 107(1) Pages: 92-97
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2332-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Molecular targeting of inosine-5'-monophosphate dehydrogenase by FF-10501 promotes erythropoiesis via ROS/MAPK pathway. (2018)
  • Author(s): Ichii M, Oritani K, Murase M, Komatsu K, Yamazaki M, Kyoden R, Kito N, Nozaki Y, Saito M, Iwamura H, Kanakura Y
  • Journal Title: Leuk Lymphoma Volume: 59(2) Pages: 448-459
  • DOI: 10.1080/10428194.2017.1339878
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] STAP-2 protein promotes prostate cancer growth by enhancing epidermal growth factor receptor stabilization. (2017)
  • Author(s): Kitai Y, Iwakami M, Saitoh K, Togi S, Isayama S, Sekine Y, Muromoto R, Kashiwakura JI, Yoshimura A, Oritani K, Matsuda T
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 292(47) Pages: 19392-19399
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.802884
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] STAP-2 interacts with Pyk2 and enhances Pyk2 activity in T-cells. (2017)
  • Author(s): Saitoh K, Tsuchiya T, Kashiwakura JI, Muromoto R, Kitai Y, Sekine Y, Oritani K, Matsuda T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 488(1) Pages: 81-87
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.05.010
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Signal transducing adaptor protein-1(STAP-1)maintains chronic myeloid leukemic stem cells. (2017)
  • Author(s): Toda J, Ichii M, Oritani K, Saito H, Kitai Y, Muromoto R, Kashiwakura J, Saitoh K, Matsuda T, Kanakura Y
  • Organizer: 22nd Congress of the European Hematology Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Signal-Transducing Adaptor Protein-2 Blocks B cell Recovery under Hematological Stress at pre-B stage via TLR4 Signaling. (2017)
  • Author(s): Ichii M, Oritani K, Shibayama H, Toda J, Saito H, Kitai Y, Muromoto R, Kashiwakura J, Saitoh K, Matsuda T, Kanakura Y
  • Organizer: The American Society of Hematology 59th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of Signal Transducing Adaptor Protein (STAP) Family in Chronic Myelogenous Leukemia. (2017)
  • Author(s): Toda J, Ichii M, Shibayama H, Saito H, Kitai Y, Muromoto R, Kashiwakura J, Saitoh K, Matsuda T, Oritani K, Kanakura Y
  • Organizer: The American Society of Hematology 59th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 慢性骨髄性白血病の進展におけるアダプター蛋白STAP-1の役割 (2017)
  • Author(s): Toda J, Ichii M, Oritani K, Saito H, Kitai Y, Muromoto R, Kashiwakura J, Saitoh K, Matsuda T, Kanakura Y
  • Organizer: 第79回日本血液学会学術集会
• [Presentation] STAP-2 is an adopter molecule to positively regulate basophil activation (2017)
  • Author(s): Jun-ichi Kashiwakura, Shinsuke Yamashita, Kodai Saitoh, Kenji Oritani and Tadashi Matsuda
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会