Analysis of regulation of signals by STAP adaptor protein in immune system and tumorigenesis

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K09872
• Research Institution: International University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 織谷 健司 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (70324762)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前田 哲生 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (00403064) ; 金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489) ; 一井 倫子 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座助教 (30633010) ; 戸田 淳 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (90770834)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: STAP / 慢性骨髄性白血病 / 造血幹細胞移植 / 免疫反応 / 腫瘍化

Outline of Annual Research Achievements

STAPアダプター蛋白が炎症反応・免疫反応や腫瘍化に関与する可能性について研究を進めてきた。本研究では、慢性骨髄性白血病（CML）発症および造血幹細胞移植後の移植片宿主病（GVHD）重症度にSTAP蛋白がどのように関与するかについて解析した。
（１）CMLマウスモデル実験：STAP-1欠損／野生型造血幹細胞にBCR-ABL遺伝子を発現させたのちに放射線照射したC57BL6マウスに移植した。STAP-1欠損CML幹細胞を移植したレシピエントマウスは野生型CML幹細胞を移植したマウスより長い生存期間を示した。また、STAP-1欠損CML幹細胞は、BCL-2やBCL-XL遺伝子発現が低下し、アポトーシスが高率に誘導されることが判明した。
（２）GVHDマウスモデル実験：移植細胞としてC57BL/6マウス由来血球細胞、レシピエントとしてBALB/Cマウスを用いる同種骨髄移植実験系を用いた。STAP-1あるいはSTAP-2を高発現させたドナーリンパ球を移植すると、造血幹細胞移植後GVHDが増強し、それによりレシピエントマウスが高率に死亡することが明らかとなった。特に、STAP-2トランスジェニックリンパ球移植群では、移植後30日頃より皮膚炎、体重減少、腸炎症状を呈し、移植後60日には半数が死亡した。移植後60日に行った腸管のHE染色では、リンパ球浸潤を伴う激しいGVHD像を認めた。一方、ドナーリンパ球のSTAP発現を欠損させた場合、造血幹細胞移植後のGVHD発症は限定的であり、レシピエントマウスの生存率も高かった。
これら研究を通じて、STAP蛋白の人為的操作により、（１）CML発症や進展を抑制作用（２）造血幹細胞移植後のGVHD発症予防や病態改善の可能性を示唆するin vivoでの結果を得た。

Research Products

• [Journal Article] STAP-2 positively regulates FcgammaRI-mediated basophil activation and basophil-dependent allergic inflammatory reaction. (2019)
  • Author(s): Kashiwakura JI, Yamashita S, Yoshihara M, Inui K, Saitoh K, Sekine Y, Muromoto R, Kitai Y, Oritani K, Matsuda T
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 未 Pages: In poress
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz013
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Variable SATB1 Levels Regulate Hematopoietic Stem Cell Heterogeneity with Distinct Lineage Fate. (2018)
  • Author(s): Doi Y, Yokota T, Satoh Y, Okuzaki D, Tokunaga M, Ishibashi T, Sudo T, Ueda T, Shingai Y, Ichii M, Tanimura A, Ezoe S, Shibayama H, Kohwi-Shigematsu T, Takeda J, Oritani K, Kanakura Y
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 23(11) Pages: 3223-3235
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.05.042
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Ectonucleosidase CD39 Is Highly Expressed on ATLL Cells and Suppresses the Immune Response through theAdenosine Pathway. (2018)
  • Author(s): Yasuhiro Nagate, Sachiko Ezoe, Jiro Fujita, Takafumi Yokota, Michiko Ichii, Akira Tanimura, Yukiko Doi, Tomoaki Ueda, Jun Toda, Hirohiko Shibayama, Kenji Oritani, Yuzuru Kanakura
  • Organizer: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting (2018.12.1-4, San Diego Convention Center, CA, USA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ESAM on the Cells of Endothelial Lineage Plays an Important Role in the Development of Definitive Hematopoiesis. (2018)
  • Author(s): Tomoaki Ueda, Takafumi Yokota, Yoshihiro Uno, Tomoji Mashimo, Takao Sudo, Tomohiko Ishibashi, Yukiko Doi1, Yasuhiro Shingai, Akira Tanimura, Michiko Ichii, Sachiko Ezoe, Hirohiko Shibayama, Kenji Oritani, Yuzuru Kanakura
  • Organizer: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting (2018.12.1-4, San Diego Convention Center, CA, USA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of Signal Transducing Adaptor Protein-1 (STAP-1) in Chronic Myelogenous Leukemia. (2018)
  • Author(s): Jun Toda, Michiko Ichii, Kenji Oritani, Hideaki Saito, Yuichi Kitai, Ryuta Muromoto, Jun-ichi Kashiwakura, Kodai Saitoh, Tadashi Matsuda, Yuzuru Kanakura
  • Organizer: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting (2018.12.1-4, San Diego Convention Center, CA, USA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Signal Transducing Adaptor Protein (STAP) Family Accelerates Gut and Thymic Graft-Versus-Host-Disease in Murine Model. (2018)
  • Author(s): Hideaki Saito, Michiko Ichii, Jun Toda, Yuichi Kitai, Ryuta Muromoto, Jun-ichi Kashiwakura, Kodai Saitoh, Hirohiko Shibayama, Tadashi Matsuda, Kenji Oritani, Yuzuru Kanakura
  • Organizer: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting (2018.12.1-4, San Diego Convention Center, CA, USA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 骨髄内B細胞分化におけるSTAP-2蛋白の役割 (2018)
  • Author(s): 一井倫子, 織谷健司, 柴山浩彦, 戸田 淳, 西東秀晃, 北井勇一, 室本竜太, 柏倉淳一, 齋藤浩大, 松田 正, 金倉 譲
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会 （2018.10.12-14, 大阪国際会議場, 大阪, 松村到）
• [Presentation] クロマチン構造制御蛋白SATB1はリンパ球分化における造血幹細胞の機能的ゆらぎに関与する (2018)
  • Author(s): 土居由貴子, 横田貴史, 佐藤友亮, 石橋知彦, 数藤孝雄, 上田智朗, 新開泰宏, 小澤孝幸, 一井倫子, 谷村 朗, 江副幸子, 柴山浩彦, Terumi Kohwi-Shigematsu, 織谷健司, 金倉 譲
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会 （2018.10.12-14, 大阪国際会議場, 大阪, 松村到）
• [Presentation] ATLL細胞はCD39を高発現し、Adenosine経路を介して免疫応答を抑制する (2018)
  • Author(s): 長手泰宏, 江副幸子, 藤田二郎, 横田貴史, 一井倫子, 谷村 朗, 濱中 有理, 土居由貴子, 上田智朗, 戸田 淳, 柴山浩彦, 織谷健司, 金倉 譲
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会 （2018.10.12-14, 大阪国際会議場, 大阪, 松村到）
• [Presentation] 慢性骨髄性白血病におけるSTAPファミリー蛋白の役割 (2018)
  • Author(s): 戸田 淳, 一井倫子, 西東秀晃, 鍛代悠一,室本竜太, 柏倉淳一, 齋藤浩大, 柴山浩彦, 松田 正, 織谷健司, 金倉 譲
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会 （2018.10.12-14, 大阪国際会議場, 大阪, 松村到）
• [Presentation] 造血幹細胞移植後腸内細菌叢のUniFrac解析をもとにした検討 (2018)
  • Author(s): 草壁信輔, 前田哲生, 中井りつこ, 日野彬央, 長手泰宏, 福島健太郎, 藤田二郎, 元岡大佑, 中村昇太, 柴山浩彦, 織谷健司, 金倉 譲
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会 （2018.10.12-14, 大阪国際会議場, 大阪, 松村到）
• [Presentation] Signal transducing adaptor protein-2(STAP-2)はマウスモデルで慢性GVHDを悪化させる (2018)
  • Author(s): 西東秀晃, 一井倫子,戸田 淳, 鍛代悠一, 室本竜太, 柏倉淳一, 齋藤浩大, 柴山浩彦, 松田 正, 織谷健司, 金倉 譲
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会 （2018.10.12-14, 大阪国際会議場, 大阪, 松村到）
• [Presentation] 異常なRTKの細胞内輸送阻害は急性骨髄性白血病における有望な治療標的である (2018)
  • Author(s): 頼 晋也, 田中宏和, 鈴木麻衣, Luis Espinoza, 谷村 朗, 森田泰慶, 辰巳陽一, 横田貴史, 織谷健司, 渡邊俊雄, 金倉 譲, 松村 到
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会 （2018.10.12-14, 大阪国際会議場, 大阪, 松村到）
• [Book] WHO血液腫瘍分類 (2018)
  • Author(s): 織谷健司ら、計114名
  • Total Pages: 463
  • Publisher: 医薬ジャーナル社
  • ISBN: 978-4-7532-2871-3
• [Patent(Industrial Property Rights)] 移植片対宿主病モデル動物、及び移植片対宿主病の治療剤のスクリーニング方法 (2018)
  • Inventor(s): 松田 正、織谷健司、一井倫子
  • Industrial Property Rights Holder: 松田 正、織谷健司、一井倫子
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2018-170771