2017 Fiscal Year Research-status Report
顆粒球単球コロニー刺激因子の免疫抑制作用を利用した慢性GVHD制御法の開発
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16K09880
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| Research Institution | Kansai Medical University |
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Principal Investigator |
佐竹 敦志 関西医科大学, 医学部, 講師 (50412028)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ＧＶＨＤ / 制御性T細胞 / GM-CSF / 樹状細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
同種造血幹細胞移植後にTregが減少することは、慢性移植片対宿主病(GVHD)発症と関わっていることが示唆されている。これまで、IL-2投与によるTregの増幅作用を利用したGVHD抑制効果は、カルシニューリン活性化が阻害された状況では発揮されないことをこれまでに明らかにしている。そこで、T細胞におけるカルシニューリン活性化にはT細胞受容体を介した刺激が必要であるため、TregによるGVHD制御にはIL-2の他に抗原提示細胞が重要な役割を果たしていると考えられる。
これまでの我々の研究で、GM-CSF投与が同種造血幹細胞移植後にCD8α-DC比率の増加を誘導し、Tregの増殖を誘導することでGVHD抑制効果を発揮していることが示唆されている。この効果は移植片中のTregを除去して移植を行った場合には発揮されなかったことから、Tregに依存したものであることが明らかになった。更にTregの表面マーカーやIL-10産生Treg比率の解析、in vitroでの機能解析で、GM-CSF投与後に増加したTregで抑制機能の増強が見られなかったことから、GM-CSF投与によるGVHD抑制作用はTreg比率の増加によるところが大きいと考えられた。上記の効果はGM-CSF投与を慢性GVHD発症前に行っていたが、発症後に治療としてGM-CSF投与を行った場合も、皮膚GVHDの増悪抑制効果が得られることがわかった。
CD8α-DCによるTreg増幅のメカニズムについては、技術的障壁もあり未だ解明できておらず今後の検討課題である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
GM-CSF投与による慢性GVHD抑制効果はTregに依存したものであり、更に、このTregの増加はCD8α-DC比率の増加を介して、Treg比率の増加が得られたために生じたものであることが確認出来た。また、GVHDが発症した後のGM-CSF投与でも疾患抑制効果が得られたことから、GM-CSF投与によるTreg増幅法は慢性GVHDに対する治療として新たなアプローチになり得ると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続きマウス慢性GVHDモデルにおいて、血清中のサイトカイン（IL-17、IFN-g、IL-4、IL-10)の検討、ならびにGM-CSF投与によって増加するCD8α-DCとTreg増幅のメカニズム検討を進める。
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| Causes of Carryover |
（理由）
研究はほぼ予定通りに行うことができ、実験に必要なマウス、抗体、サイトカインや試薬等を購入したが予定よりも比較的安価に購入できたため、僅かではあるが予定より少ない費用で実験を進める事が出来た。
（使用計画）
平成３０年度はよりこれまでと同様に多くの試薬や、抗体などを使用した実験を予定しているが、これまでの研究成果の国内外学会での報告するほか、医学雑誌へ投稿したいと考えている。そのため、平成２９年度に予定していた費用も使用しながら、研究を進めて行く予定である。
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