2017 Fiscal Year Research-status Report
高い移植片対白血病効果を発現するヒト白血球抗原半合致移植の研究
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16K09882
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
小川 啓恭 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (80194447)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 昌也 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00309452)
海田 勝仁 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (00441254)
井上 貴之 兵庫医科大学, 医学部, その他 (20441256)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | HLA半合致移植 / サイトカイン / GVHD / GVL / 白血病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
同種造血幹細胞移植における最終目標は、GVHDを伴わないGVL効果を実現することである。一方、治療強度を減量した前処置とsteroidを併用したHLA半合致移植は、私共が独自に開発してきた移植法で、非寛解期症例においても、高いGVL効果が期待できることを報告してきた。しかし、その詳細な機序は不明である。本研究の目的は、このHLA半合致移植で得られる高いGVL効果発現の機序を解明することである。そのため、私共は、独自にMHC半合致移植のマウスモデル(BDF1(H-2b/d)からB6C3F1 (H-2b/k)へ移植)を構築した。このモデルは、ヒトのHLA半合致移植と同様に、GVH方向/HVG方向の双方向にHLA半合致であり、従来のマウスモデルにはなかった新しいものである。さらに、GVL効果を観察できるように、レシピエントの造血幹細胞に、キメラ遺伝子を導入することによって、移植可能なレシピエント由来の白血病細胞を樹立した。この白血病細胞株を移植時に、レシピエントマウスに投与することによって、GVL効果と同時にGVHDも観察可能になる。そして、移植前後のcytokine stormを制御する目的で、dexamethasoneの腹腔内投与が、GVLおよびGVHDに与える影響を解析した。
その結果、dexamethasoneの投与は、GVL効果に影響を与えることなく、GVHDを有意に抑制することが判った。この系を用いて、腸間膜リンパ節、脾臓、骨髄の3つのリンパ造血組織における、免疫細胞の動態を解析した。GVHDの場である腸間膜リンパ節におけるドナーT細胞の増殖は、dexamethasoneにより、極めて強く抑制されたのに対して、GVLの場である骨髄において、dexamethasoneはほとんど影響をもたらさなかった。現在、その機序を詳細に解析している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MHC半合致移植のマウスモデル、BDF1(H-2b/d)→B6C3F1(H-2b/k)を独自に樹立した。この系において、前処置として全身放射線照射(TBI)を13Gy照射した後、ドナーからT細胞を除去した骨髄細胞 5 x 106とT細胞源としての脾細胞 2 x 107を移植し、day 1に白血病細胞を1 x 106輸注した。このようにすると、大半のレシピエントマウスは、GVHDため死亡するが、白血病死するマウスはいなかった。この系に、移植前後に腹腔内にdexamethasoneを投与すると、GVHD死亡は有意に、かつ顕著に抑制されたが、白血病死は有意に増加することはなかった。以上から、移植前後のcytokine stormの抑制が、GVL効果を維持しつつ、GVHDを抑制できる系が完成した。
次に、腸管GVHDをもたらすドナーT細胞の活性化は、腸間膜リンパ節で起こるので、腸間膜リンパ節におけるドナーT細胞の動態を解析した。その結果、dexamethasoneの投与は、有意にかつ強く、その増殖と活性化を抑制した。これが、臨床的なGVHDの軽減をもたらしたと考えられた。一方、GVLの場は骨髄である。同様に、骨髄でのドナーT細胞の動態を解析した結果、dexamethasoneはその増殖や活性化に影響を与えないことが判った。そのため、GVL効果が維持されたと考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
前述したように、腸間膜リンパ節と骨髄におけるドナーT細胞のdexamethasoneに対する反応性の違いが、GVLをGVHDから解離させた、即ち、炎症性cytokineの産生を抑制することで、GVHDを伴わないGVL効果を実現させたと考えられる。腸間膜リンパ節でのdexamethasoneの効果は、そこに所属する抗原提示細胞の活性化を抑制した可能性があり、今後は、それについて検討したい。
一方、骨髄において、dexamethasoneの影響はほとんどなく、ドナーT細胞が増殖し続けた機序を解析したい。さらに、この増殖し続けたT細胞が十分なGVL効果、即ちCTL活性を有しているか否かについて検討したい。
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[Journal Article] Impact of pretransplant leukemic blast% in bone marrow and peripheral blood on transplantation outcomes of patients with acute myeloid leukemia undergoing allogeneic stem cell transplantation in non-CR.2018
Author(s)
Ogawa H, Ikegame K, Daimon T, Uchida N, Fukuda T, Kakihana K, Eto T, Ozawa Y, Kanamori H, Hidaka M, Iwato Y, Ichinohe T, Takanashi M, Atsuta Y, Kanda Y
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Journal Title
Bone Marrow Transplantation
Volume: 53
Pages: 478-482
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A prospective multicenter phase II study of intrabone marrow transplantation of unwashed cord blood using reduced-intensity conditioning.2018
Author(s)
Okada M, Tasaka T, Ikegame K, Aotsuka N, Kobayashi T, Najima Y, Matsuhashi Y, Wada H, Tokunaga H, Masuda S, Utsu Y, Yoshihara S, Kaida K, Daimon T, Ogawa H.
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Journal Title
European Journal of Haematology
Volume: 100
Pages: 335-343
DOI
Peer Reviewed
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