Study of HLA-haploidentical stem cell transplantation that enables high graft-versus-leukemia effects

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K09882
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 小川 啓恭 兵庫医科大学, 医学部, 名誉教授 (80194447)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡田 昌也 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00309452) ; 海田 勝仁 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (00441254) ; 井上 貴之 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (20441256)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: HLA半合致移植 / 移植片対白血病効果 / 移植片対宿主病 / 白血病 / サイトカイン

Outline of Annual Research Achievements

steroidを併用したHLA半合致移植 は、私共が独自に開発してきた移植法で、特に非寛解期症例に対して有効で、高いGVL効果が得られることを報告してきた。そ の機序を明らかにするため、私共は、独自にMHC半合致移植のマウスモデル(BDF1(H- 2b/d)からB6C3F1 (H-2b/k)へ移植)を構築した。この系は、ヒトのHLA半合致 移植と同様に、GVH/HVGの双方向にHLA半合致であり、従来にはなかった新しいマウスモデルである。さらに、GVL効果をみるため、レシピエントの造血幹細胞 に、キメラ遺伝子を導入することによって、移植可能なレシピエント由来の白血病細胞を樹立した。このモデルにおいて、dexamethasone (Dex)の予防的投与 が、GVLおよびGVHDに与える影響を解析した。その結果、Dexの投与は、GVL効果に影響を与えることなく、GVHDを有意に抑制することが判った。さらに、リンパ 造血組織における免疫細胞の動態を解析したところ、GVHDの場である腸間膜LNなどのsecondary lymphoid organでは、樹状細胞から抗原提示を受け、donor T cellは増殖する(antigen-driven proliferation)が、Dexにより完全に抑制された。一方、GVLの場である骨髄(primary lymphoid organ)では、door T cellは homeostatic cytokineに誘導されるhomeostatic proliferationにより増殖するが、Dexの影響を全く受けなかった。この骨髄で増殖するdonor T cellが、白血病 に対するCTL活性を有することをin vitroで証明した。このように、骨髄とリンパ節でのT細胞の増殖様式の相違が、GVHを伴わないGVL効果をもたらすことが判明 した。

Research Products

• [Journal Article] Low incidence of HHV-6 reactivation in haploidentical hematopoietic stem cell transplantation with corticosteroid as graft-vs-host disease prophylaxis compared with cord blood transplantation. (2019)
  • Author(s): Tamaki H, Ikegame K, Yoshihara S, Kaida K, Yoshihara K, Inoue T, Kato R, Nakata J, Fujioka T, Soma T, Okada M, Ogawa H.
  • Journal Title: Transpl Infect Dis Volume: 印刷中 Pages: -
  • DOI: 10.1111/tid.13073
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High probability of follow-up termination among AYA survivors after allogeneic hematopoietic cell transplantation. (2019)
  • Author(s): Miyamura K, Yamashita T, Atsuta Y, Ichinohe T, Kato K, Uchida N, Fukuda T, Ohashi K, Ogawa H, Eto T, Inoue M, Takahashi S, Mori T, Kanamori H, Yabe H, Hama A, Okamoto S, Inamoto Y.
  • Journal Title: Blood Adv. Volume: 12 Pages: 397-405
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018026039
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical significance of low-dose total body irradiation in HLA-mismatched reduced-intensity stem cell transplantation. (2019)
  • Author(s): Fujiwara SI, Kanda J, Tatara R, Ogawa H, Fukuda T, Okumura H, Ohashi K, Iwato K, Ueda Y, Ishiyama K, Eto T, Matsuoka KI, Nakamae H, Onizuka M, Atsuta Y, Kanda Y.
  • Journal Title: Bone Marrow Transplant. Volume: 印刷中 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41409-019-0434-3.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A retrospective analysis of haplo-identical HLA-mismatch hematopoietic transplantation without posttransplantation cyclophosphamide for GVHD prophylaxis in patients with adult T-cell leukemia-lymphoma. (2019)
  • Author(s): Yoshimitsu M, Utsunomiya A, Fuji S, Fujiwara H, Fukuda T, Ogawa H, Takatsuka Y, Ishitsuka K, Yokota A, Okumura H, Ishii K, Nishikawa A, Eto T, Yonezawa A, Miyashita K, Tsukada J, Tanaka J, Atsuta Y, Kato K.
  • Journal Title: Bone Marrow Transplant. Volume: 印刷中 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41409-018-0400-5.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of pretransplant leukemic blast% in bone marrow and peripheral blood on transplantation outcomes of patients with acute myeloid leukemia undergoing allogeneic stem cell transplantation in non-CR. (2018)
  • Author(s): Ogawa H, Ikegame K, Daimon T, Uchida N, Fukuda T, Kakihana K, Eto T, Ozawa Y, Kanamori H, Hidaka M, Iwato Y, Ichinohe T, Takanashi M, Atsuta Y, Kanda Y
  • Journal Title: Bone Marrow Transplantation Volume: 53 Pages: 478-482
  • DOI: 10.1038/s41409-017-0028-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A prospective multicenter phase II study of intrabone marrow transplantation of unwashed cord blood using reduced-intensity conditioning. (2018)
  • Author(s): Okada M, Tasaka T, Ikegame K, Aotsuka N, Kobayashi T, Najima Y, Matsuhashi Y, Wada H, Tokunaga H, Masuda S, Utsu Y, Yoshihara S, Kaida K, Daimon T, Ogawa H.
  • Journal Title: European Journal of Haematology Volume: 100 Pages: 335-343
  • DOI: 10.1111/ejh
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fatigue, muscle oxygen consumption and blood flow to the skeletal muscle after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2018)
  • Author(s): Morishita S, Wakasugi T, Kaida K, Itani Y, Ikegame K, Ogawa H, Domen K.
  • Journal Title: Advances in Experimental Medicine and Biology Volume: 1072 Pages: 293-298
  • DOI: 10.1007/978-3-319-91287-5_47.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hemoglobin Dynamics in the Skeletal Muscle of Patients with Malignant Hematopoietic Disease. (2018)
  • Author(s): Wakasugi T, Morishita S, Kaida K, Itani Y, Kodama N, Ikegame K, Ogawa H, Domen K
  • Journal Title: Advances in Experimental Medicine and Biology Volume: 1072 Pages: 287-291
  • DOI: 10.1007/978-3-319-91287-5_46.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of a low CD34 dose on allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. (2018)
  • Author(s): Yamamoto C, Ogawa H, Fukuda T, Igarashi A, Okumura H, Uchida N, Hidaka M, Nakamae H, Matsuoka K, Eto T, Ichinohe T, Atsuta Y, Kanda Y.
  • Journal Title: Biology of Blood and Marrow Transplantation Volume: 24 Pages: 708-716
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.10.043.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia harboring t(7;11)(p15;p15). (2018)
  • Author(s): Harada K, Doki N, Aoki J, Mori J, Machida S, Masuko M, Uchida N, Najima Y, Fukuda T, Kanamori H, Ogawa H, Ota S, Ogawa K, Takahashi S, Kasai M, Maeda A, Nagafuji K, Kawakita T, Ichinohe T, Atsuta Y.
  • Journal Title: Haematologica Volume: 103 Pages: e69-e72
  • DOI: 10.3324/haematol.2017.179804.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired skeletal muscle oxygenation following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is associated with exercise capacity. (2018)
  • Author(s): Wakasugi T, Morishita S, Kaida K, Itani Y, Kodama N, Ikegame K, Ogawa H, Domen K
  • Journal Title: Support Care Cancer Volume: 26 Pages: 2149-2160
  • DOI: 10.1007/s00520-017-4036-6.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Changes in Borg scale for resistance training and test of exercise tolerance in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2018)
  • Author(s): Morishita S, Wakasugi T, Tanaka T, Harada T, Kaida K, Ikegame K, Ogawa H, Domen K.
  • Journal Title: Supportive care in cancer Volume: 26 Pages: 3217-3223
  • DOI: 10.1007/s00520-018-4168-3.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of cytogenetic risk status on outcomes for patients with acute myeloid leukemia undergoing various types of allogeneic hematopoietic cell transplantation: an analysis of 7812 patients. (2018)
  • Author(s): Yanada M, Mori J, Aoki J, Harada K, Mizuno S, Uchida N, Kurosawa S, Toya T, Kanamori H, Ozawa Y, Ogawa H, Henzan H, Iwato K, Sakura T, Ota S, Fukuda T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yano S.
  • Journal Title: Leuk Lymphoma Volume: 59 Pages: 601-609
  • DOI: 10.1080/10428194.2017.1357173.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] homeostatic proliferationを介して、steroid抵抗性に増殖する骨髄ドナーT細胞は、GVHとGVLの解離を起こす (2019)
  • Author(s): 井上 貴之、池亀 和博、玉置 広哉、小川 啓恭
  • Organizer: 第41回日本造血細胞移植学会総会
• [Presentation] AYA世代におけるHLA半合致移植―移植の成績と問題点 (2019)
  • Author(s): 大杉夕子、海田 勝仁、池亀 和博、川口真理子、吉原 哲、福永 景子、吉原 亨子、井上 貴之、玉置 広哉、岡田 昌也、藤盛 好啓、小川 啓恭
  • Organizer: 第41回日本造血細胞移植学会総会
• [Presentation] 当科における同種造血幹細胞移植後の2次性悪性腫瘍 (2019)
  • Author(s): 岡田 昌也、福永 景子、井上 貴之、海田 勝仁、吉原 亨子、吉原 哲、池亀 和博、玉置 広哉、大杉夕子、藤盛 好啓、小川 啓恭
  • Organizer: 第41回日本造血細胞移植学会総会
• [Presentation] 日本人同種造血幹細胞移植患者における抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリンの血中動態とその変動要因の検討 (2019)
  • Author(s): 松元 加奈、海田 勝仁、福永 景子、池亀 和博、小川 啓恭、森田 邦彦
  • Organizer: 第41回日本造血細胞移植学会総会
• [Presentation] Effect of allegeneic stem cell transplantation for patients with minimally differentiated AML (2018)
  • Author(s): Yamasaki S, Aoki J, Mori J, Harada K, Sawa M, Uchida N, Ohashi K, Fukuda T, Koh S, Kanamori H, Ogawa H, Okumura H, Ichinohe T, Kanda Y, Tanaka J, Atsuta Y, Yanada M, Yano S
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Prognostic models after stem cell transplantation using deep learning and general additive model, (2018)
  • Author(s): Ikegame K, Kaida K, Fukunaga K, Inoue T, Osugi Y, Tamaki H, Okada M, Yoshihara S, Fujimori Y, Ogawa H, Tsujitani M
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Alloegeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with B-ALL with t(4; 11)(q21; q23) (2018)
  • Author(s): Aoki J, Fujisawa S, Mizuta S, Ozawa Y, Ohashi K, Ota S, Ogawa H, Fukuda T, Uchida N, Tanaka J, Atsuta Y, Kako S,
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] The efficacy of mesenchymal stem cells for the treatment od steroid-refractory acute GVHD (2018)
  • Author(s): Fukunaga K, Ikegame K, Kaida K, Inoue T, Yoshihara S, Yoshihara K, Osugi Y, Tamaki H, Okada M, Ogawa H, Fijimori Y
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] A case of hemophagocytic syndrome with a Guilain-Barre syndrome-like symptom after delivery (2018)
  • Author(s): Tokugawa T, Sawada A, Okada M, Higasa S, Ikegame K, Ogawa H, Fujimori Y,
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Duration of remission with autologous hematopietic recovery after CBT in leukemia (2018)
  • Author(s): Osugi Y, Tamaki H, Okada M, Inoue T, Fukunaga K, Yoshihara K, Kaida K, Yoshihara S, Ikegame K, Fujimori Y, Ogawa H
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 非寛解白血病に対するハプロミニ移植におけるWT1測定の意義:単施設解析 (2018)
  • Author(s): 玉置 広哉、池亀 和博、海田 勝仁、丸山 聡、眞弓あずさ、井上 貴之、寺本 昌弘、吉原 哲、岡田 昌也、小川 啓恭
  • Organizer: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [Presentation] アデノウイルス11型抗体による出血性膀胱炎の発症予測とシドフォビル予防投与の有用性に関する検討 (2018)
  • Author(s): 福永 景子、池亀 和博、海田 勝仁、丸山 聡、寺本 昌弘、眞弓 あずさ、井上 貴之、岡田 昌也、玉置 広哉、小川 啓恭
  • Organizer: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [Presentation] 血液腫瘍患者の下肢筋力には血清ヘモグロビン値と骨格筋における酸素抽出能が関与している (2018)
  • Author(s): 若杉 樹史、森下 慎一郎、海田 勝仁、池亀 和博、田中 隆史、曽田 幸一郎、原田 鉄也、井谷 祐介、梅地 篤史、児玉 典彦、小川 啓 恭、道免 和久
  • Organizer: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [Presentation] HLA不適合骨髄非破壊的移植における低線量TBIの臨床的意義 (2018)
  • Author(s): 藤原 慎一郎、諫田 淳也、多々良 礼音、小川 啓恭、福田 隆浩、奥村 廣和、大橋 一輝、岩戸 康浩、上田 恭典、内田 直之、鬼塚 真 仁、熱田 由子、神田 善伸
  • Organizer: 第40回日本造血細胞移植学会総会