2018 Fiscal Year Annual Research Report
Novel murine model of recurrent miscarriages
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16K09885
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
奥 健志 北海道大学, 大学病院, 講師 (70544295)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 抗C1q抗体 / 不育症 / 流産 / C5a / 補体 / 抗リン脂質抗体症候群 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では抗リン脂質抗体症候群患者(APS)で確認される自己免疫性補体活性化が、APSの主症状である流産の発症と関連することや、APSから帰納して不育症や習慣流産一般において同様の機序があることを示した。
APSの患者血清で高度な補体活性化が認められ、それが補体C1qに対する自己抗体（抗C1q抗体；aC1q)の存在と相関するという知見は研究者が解明した( 科研費研究番号25461466 )。病原性を有するaC1qは、陰性荷電リン脂質に結合したC1qが構造変化をきたし表出するエピトープを標的として補体活性化を促す。
aC1qは、APS患者(APS)・原因不明の不育症患者(RPL)において、非APS膠原病患者(CTD)や健常人(HC)に比べ高率、高力価に発現していることを確認した。また、aC1q陽性例では補体C3が低値で補体活性化と相関していた。
次に、流産におけるaC1qの関与を動物モデルで検証した。8-12週齢の妊娠BALB/cマウスにマウスモノクローナルaC1q（JL-1：500μg/kg)、マウスコントロールIgG(500μg/kg)、またはPBSを妊娠8、12日目に経尾静脈的に投与し、妊娠16日目において有意な胎仔吸収率の亢進、胎仔/胎盤重量の低下 、血清C3a値の上昇、胎盤組織への補体関連蛋白(C1q,C3,C4d)沈着の亢進を認め、血清C3a値と流産率は逆相関関係を示した。これらはいずれも、抗C5a受容体抗体の前投与でコントロール群と同程度に改善した。血清C1q値はJL-1投与群で軽度上昇する傾向にあったが有意差は認めなかった。
これらから、 aC1qは習慣流産における新たな病原性自己抗体である可能性が示唆され、その存在は補体系の活性化を介し胎盤不全を惹起しうると考察され、新たな治療ターゲットおよび病態マーカーになる可能性がある。
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